腹腔加压气溶胶化学治疗在结...癌腹膜转移治疗中的研究进展_金路.pdf

海军军医大学学报2023 年 4 月第 44 卷第 4 期http:/Academic Journal of Naval Medical University,Apr.2023,Vol.44,No.4 466 论 著 综 述 收稿日期 2022-06-15 接受日期 2022-11-14作者简介 金 路，硕士生 E-mail:*通信作者（Corresponding author）.Tel:021-31161607,E-mail:hao_腹腔加压气溶胶化学治疗在结直肠癌腹膜转移治疗中的研究进展金 路，郝立强*海军军医大学（第二军医大学）第一附属医院肛肠外科，上海 200433摘要 结直肠癌腹膜转移患者预后不佳，首次确诊时往往已处于晚期。人们对结直肠癌腹膜转移的治疗理念已从姑息治疗转变为以系统化学治疗、肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化学治疗等的多学科综合疗法。腹腔加压气溶胶化学治疗（PIPAC）以一种新型腹腔内给药方式被用来治疗不可切除的腹膜转移癌患者，较既往治疗手段具有微创、安全、药物分布均质及渗透肿瘤能力强等优点。基于这些优势，其自 2011 年首次应用于人体以来，已在世界多国使用。研究者还不断改进着PIPAC的技术模式，研发出了多种新治疗模式。本文对PIPAC主要在结直肠癌腹膜转移治疗中的历史、技术规范、并发症、安全性及预后等进行综述。关键词 结直肠肿瘤；腹腔加压气溶胶化学治疗；腹膜转移；技术规范中图分类号 R 735.34文献标志码 A文章编号 2097-1338(2023)04-0466-08Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy in the treatment of peritoneal metastasis from colorectal cancer:research progressJIN Lu,HAO Li-qiang*Department of Colorectal Surgery,The First Affiliated Hospital of Naval Medical University(Second Military Medical University),Shanghai 200433,China Abstract Patients with peritoneal metastasis from colorectal cancer have poor prognoses and are usually at advanced stage when first diagnosed.We have changed their treatment concepts for peritoneal metastasis of colorectal cancers from traditional palliative treatment to multidisciplinary treatments(including chemotherapy,cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy).Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy(PIPAC)is introduced as a novel intraperitoneal administration approach to treat unresectable peritoneal metastasis from colorectal cancers.Compared with previous treatments,it has the advantages of minimal invasion,good safety,a homogeneous intraperitoneal distribution and enhanced tumour penetration.Owning to these advantages,PIPAC has been used in many countries around the world since its first application in humans in 2011.With increasingly improved technical models of PIPAC,several new treatment models were developed.The article reviews the history,technical criteria,complications,safety and prognosis of PIPAC treatment for peritoneal metastasis from colorectal cancers.Key words colorectal neoplasms;pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy;peritoneal metastasis;technical criteriaAcad J Naval Med Univ,2023,44(4):466-473DOI：10.16781/j.CN31-2187/R.20220506结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率居全球第 3 位（10%），死亡率居第 2 位（9.4%）1。结直肠癌腹膜转移问题十分棘手，曾一度被认为是一种不可治愈的终末状态。结直肠癌腹膜转移患者预后不佳，中位总生存期（median overall survival，mOS）仅为 3.1 个月2。目前的治疗手段主要有系统化学治疗、靶向治疗、肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化学治疗（cytoreductive surgery/hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，CRS/HIPEC）等多学科综合疗法。随着人们对结直肠癌腹膜转移发生机制认识的提高及新技术、新方法的出现，接受治疗的患者已可实现长期生存。尽管如此，这些传统治疗手段都有着不可避免的限制与 不足。腹腔加压气溶胶化学治疗（pressurized intrape-ritoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）是一种新型治疗手段，目前主要用作不可切除腹膜转移癌患者的姑息疗法。PIPAC 将化学治疗药物以气溶胶的形式释放入腹腔，较以往液体灌注疗法具有药物分布均匀、毒性小、渗透能力强等优势3，且在门诊 467 即可实施4。德国最先在临床应用PIPAC，目前欧洲、美国、韩国、巴西、新加坡等多地均已有使用的案例报道5。本文拟对 PIPAC 的历史、技术规范、并发症、安全性及预后等进行综述。1 结直肠癌腹膜转移既往疗法的限制对于结直肠癌腹膜转移患者，目前的一线系统化学治疗方案主要是 FOLFOX 方案（5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙奥沙利铂）、FOLFIRI 方案（5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙伊立替康）及FOLFOXIRI方案（氟尿嘧啶/亚叶酸钙奥沙利铂伊立替康），但疗效甚微，治疗后患者的 mOS 仅为 16.3 个月6；若联合靶向治疗，mOS 可延长至 27.0 个月7。疗效不佳的原因主要有 2 个，一是腹膜的表面血管分布密度过低，二是肿瘤组织间隙液压过高，两者共同阻碍了药物的吸收8。最新研究显示接受CRS/HIPEC 的患者mOS 为51 个月9，尽管肿瘤学结局表现较好，但不良事件发生率及死亡率较高；且 HIPEC 应用的传统液体灌注疗法渗透能力差，腹膜不能完全暴露于药物 中10，药物有效利用率低。此外，近期PRODIGE7试验公布的结果也使人们对 HIPEC 的地位提出了质疑 11。以上均是目前CRS/HIPEC的局限与不足。2 PIPAC 历史2000 年，Reymond 等12最先设想将药物以气雾剂的形式释放入腹腔。他们研发了一种微泵装置并以猪为实验动物进行了实验，受当时技术水平限制，当腹腔内相对湿度接近 100%时，微泵装置无法继续雾化，导致气雾剂的稳定性较差。但之后的相关研究并未中断。2011 年，Solass 等13将 腹膜肿瘤组织放入一个充满 12 mmHg（1 mmHg 0.133 kPa）CO2的盒子中用来模拟腹腔环境。实验使用了一种无毒性的药物 Dbait，并设置气雾剂组和液体药物对照组。荧光显像结果显示实验组中Dbait侵入到肿瘤结节 1 mm深度的位置，而对照组无药物侵入肿瘤的迹象。Sola等14分析了 2000 年 初次实验表现不佳的原因，研发了新的微泵装置。他们用新装置向猪的腹腔内释放亚甲蓝染色剂并与灌洗液对照组进行比较，结果显示气雾剂组的染色面积更大。基于临床前实验的喜人结果，2011 年，Solass 等15首次对 3 例原发癌灶来源不同的晚期腹膜癌患者实施了 PIPAC，过程顺利且患者耐受良好，自此 PIPAC 正式投入临床使用。2017 年，Khosrawipour 等16进行的一项体外实验专门研究了 PIPAC 的治疗参数（药物剂量、压力、持续时间及温度）变化对疗效的影响。实验以人结直肠癌细胞系 HCT8 为对象，HCT8 细胞系转移特性强，可被用来模拟腹膜转移癌的临床情形，结果表明增加奥沙利铂剂量可显著提升其对野生型 HCT8 细胞系的杀伤作用（P0.05），且在气雾化形式下提升效果更明显（P0.001）；压力的升高也能提升杀伤作用；而温度的升高及持续时间的延长则并无影响。3 PIPAC 技术 3.1 PIPAC的优势 PIPAC具有以下优势：（1）腹 膜血浆屏障可阻挡药物进入血液，既保证了腹腔内较高的药物浓度，也减轻了药物毒性对身体的伤 害17；（2）气溶胶是气体中的悬浮液滴，较液体具有更好的均质分布特性；（3）外部施加的压力可提高腹腔内流体静水压，抵消较高的肿瘤组织间隙液压，从而有利于药物的吸收；（4）可根据需要调整环境参数（温度、酸碱度、电荷量等）10。3.2 操作流程 PIPAC 需在具备层流气流系统及远程控制系统的手术室进行，操作体位取仰卧或分腿位，麻醉方式采用全身麻醉18。首先术者将 1 个 1012 mm 的穿刺器插入腹腔，通过穿刺器注入 CO2，建立一个充满 CO2的腹腔内密闭空间（12 mmHg，37），而后在腹腔镜直视下插入第 2 个 5 mm 穿刺器，若需进行其他手术，还可再插入额外的穿刺器。之后术者探查腹腔，若发现有腹水，则取 150 mL 腹水样本送细胞学检查；若无腹水，则先注入 500 mL 生理盐水灌洗，再取150 mL 灌洗液样本送检19；为评估病变恶性程度，探查时还需评估腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI），同时在 34 个有代表性的肿瘤位置取活检，并用金属夹做好标记以便后续治疗定 位 20。最后，术者先将一个雾化微泵装置通过高压线与一个高压注射器连接，后将其置于 1012 mm 穿刺器内开始雾化治疗，治疗通常持续 30 min，气雾剂可通过配备有 2 个微粒滤过器的闭合气溶胶废物系统（closed aerosol waste system，CAWS）排 出体外21。2 次治疗的间隔通常为 68 周，患者第4期 金 路，等 腹腔加压气溶胶化学治疗在结直肠癌腹膜转移治疗中的研究进展海军军医大学学报 2023 年 4 月，第 44 卷 468 一般于术后 12 d 或当天出院19。3.3 药物 一般来说，对于结直肠癌来源的腹膜转移病灶，PIPAC 使用的药物是含 92 mg/m2奥沙利铂的 150 mL葡萄糖溶液（PIPAC-OX方案），参数通常设置为流速 30 mL/min、压力 200 psi（1 psi 6 894.8 Pa）22。目前的药物剂量源自临床经验，尚未形成标准。为了探索最大耐受剂量（maximal tolerated dose，MTD