肥胖状态下炎症参与白色脂肪组织纤维化的研究进展_王伟庆.pdf

感染、炎症、修复 2022 年 12 月第 23 卷 第 4 期.245.肥胖状态下炎症参与白色脂肪组织纤维化的研究进展王伟庆（北京体育大学运动人体科学学院，北京 100084）【摘要】内脏白色脂肪过量积累会引起脂肪组织功能失调，导致肥胖相关并发症。脂肪组织功能障碍的机制主要包括白色脂肪细胞肥大、脂肪因子分泌改变、炎症加剧以及细胞外基质重塑受损之后引发的纤维化。脂肪组织发生纤维化之后，甘油三酯、游离脂肪酸异位沉积于胰腺、肝脏等组织器官继而引起多种相关的代谢性疾病并伴随炎症的发生。本文综述了与炎症相关的调节脂肪组织纤维化的部分关键信号分子机制，旨在通过抗炎途径为治疗脂肪组织纤维化和脂肪组织代谢性疾病提供新思路。关键词：炎症 脂肪 纤维化 巨噬细胞 肥胖中图分类号：R589；R589.2 文献标识码：A肥胖导致罹患 2 型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等多种临床疾病的风险增加1，并且肥胖在世界范围内日益流行。脂肪组织除了用于储存能量，还被认为是人体的内分泌器官之一，是维持代谢稳态的活性组织1。肥胖不仅使白色脂肪组织（white adipose tissue,WAT）含量增加，还可能诱发 WAT 发生炎症和纤维化2，使甘油三酯和游离脂肪酸异位沉积于胰腺、肝脏等组织或器官，引起多种相关的代谢性疾病并伴随炎症的发生。WAT 炎症的确切诱发因素尚不完全清楚，与肥胖之间的关系复杂，二者之间的因果关系有待明确。WAT 炎症的触发可能由不同的内在信号启动，如脂肪细胞缺氧、细胞外基质（extracellular matrix,ECM）重塑引起的脂肪细胞变性以及 WAT 中各类组织因子的失调。脂肪组织纤维化是 ECM 蛋白质不良重塑后过量积累的结果3。目前，介导脂肪组织纤维化发生发展并与炎症相关的信号转导途径及调控机制有待阐明。本文就炎症信号通路与脂肪组织纤维化关系的相关研究进展进行综述，以期为肥胖及代谢性疾病的诊治提供研究思路。1 WAT 的功能在 WAT 中，除了主要的脂肪细胞外还包括其他细胞，如脂肪祖细胞、内皮细胞、间充质干细胞、前脂肪细胞、成纤维细胞、巨噬细胞等，它们在生命过程中分别执行不同的功能4。WAT 不仅通过调节脂肪的生成和分解在体内储存或释放能量，而且还分泌多种激素以调节内环境稳态5-6。脂肪生成是脂肪细胞从血液中提取游离脂肪酸和甘油合成甘油三酯（triglycerides,TG）然后储存起来的过程；脂肪分解是 TG 分解为游离脂肪酸和甘油释放到血液中并被其他器官用作能量来源的过程。WAT 在维持全身能量稳态和新陈代谢中发挥关键作用。正常生理条件下，WAT 具有调节能量消耗与摄入平衡、维持内环境稳态的能力，如果因为能量摄入过多使脂肪合成大于分解，则诱发肥胖及代谢性疾病。肥胖发生时，棕色和米色脂肪组织减少，WAT 通过细胞的增生和肥大进行扩张以储存多余能量。能量摄入过多可致脂肪细胞肥大、脂质积累，发生组织重塑或功能改变，导致血管新生受损、WAT 缺氧并促进脂肪细胞坏死、巨噬细胞浸润、ECM 过度积累以及脂肪组织纤维化，引起机体代谢障碍，导致心血管、肝等组织或器官受损(见图 1)；ECM 过度沉积后、和型胶原蛋白表达增加，对于WAT 的自然生长也具有不利影响4,7。2 WAT 与慢性低度炎症WAT 中的慢性低度炎症是饮食诱导肥胖以及代谢性疾病的特征之一。作为对高脂饮食的反应，脂肪细胞体积扩大，与邻近细胞以及 ECM 成分接触增加后又承受更大的机械应力，容易出现缺氧、内质网应激、脂肪分解增加和 ECM 重塑等改变4。这种 ECM 重塑通常不是良性的，在脂肪细胞体积扩张到氧气扩散的极限时，脂肪细胞在机械应力和缺氧应力的共同作用下容易发生死亡，死亡的脂肪细胞具有吸引促炎性巨噬细胞的能力，导致 WAT 发生炎症反应以及进一步发生脂肪组织纤维化。肥胖期间脂肪组织扩张后慢性低度炎症的发生涉及多方面因素，如总免疫浸润细胞的增加、巨噬细胞极化等，其中最为显著的表现是脂肪细胞之间的冠状结构（crown-like structure,CLS）增加。巨噬细胞是脂肪组织中促进炎症的主要细胞类型，发生炎症时向 M1 型转变。肥胖时，WAT 中 M1 型巨噬细胞浸润程度与脂肪细胞大小之间呈正相关，并且炎性巨噬细胞的浸润能够导致全身性炎症。Weisberg 等8研究发现，高脂膳食喂养的 C57BL/6J 和B6.Cg Ay/+基因型小鼠的 WAT 中，巨噬细胞浸润对于促炎性因子的变化有很大作用。DOI:10.3969/j.issn.1672-8521.2022.04.016综 述Infect Inflamm Rep,Vol.23,No.4,Dec.2022.246.浸润的巨噬细胞最初的功能是清除脂肪细胞碎片，使WAT 健康地扩张。但是，最近有学者通过单细胞转录组学研究发现，WAT 包含的多种巨噬细胞群的功能异质性会影响代谢结果9。除此之外，在脂肪组织尤其是肥胖个体内脏 WAT 的 CLS 中，巨噬细胞特异性表面抗原 F4/80+、CD11c+和 M1 型巨噬细胞的相对数量增加，调节性 T 细胞的数量相对减少，以此促进炎症。在正常人的 WAT 中，CD206+M2 巨噬细胞高表达精氨酸代谢酶精氨酸酶(arginase ,Arg-)，并且产生抗炎因子如白细胞介素-10（IL-10)，因此能够抑制免疫细胞激活。提示，在肥胖的进展中，脂肪组织炎症是巨噬细胞极化改变所致，靶向作用于炎症相关的因子可能会有效缓解肥胖的进程。3 肥胖与脂肪组织纤维化脂肪组织纤维化越来越被视为 WAT 功能障碍的标志，因为无论是从组织形态学角度通过 Masson 三色染色或天狼星红染色，还是从生物化学及分子生物学的视角评估WAT 纤维化相关蛋白的表达，均可发现 WAT 纤维化与肥胖程度呈正相关。正常生理条件下，ECM 维持脂肪组织的正常形态并调节脂肪组织的功能。健康脂肪组织中的 ECM 可以自然重塑，以适应脂肪细胞大小的正常波动，在维持机体稳态方面发挥关键作用。脂肪组织不良的代谢变化可以损害脂肪组织 ECM 的可塑性，通过发生缺氧和慢性低度炎症威胁患者健康。肥胖发生时，WAT 扩张后驱动 ECM 持续产生和沉积，从而发生脂肪组织纤维化，但是这一过程的发生机制尚不完全清楚。过度的 ECM 病理性扩张可降低 WAT 的灵活性和可塑性，致使过量的 TG 沉积于骨骼肌、肾脏、肝脏等非脂肪器官，导致胰岛 细胞功能障碍，通过形成不同的脂毒性分子促进局部炎症和胰岛素抵抗，这也是其他代谢性疾病的潜在危险因素。脂肪组织纤维化涉及多种生物学过程，包括前脂肪细胞增殖、成熟的脂肪细胞肥大、巨噬细胞极化、炎症和免疫细胞浸润。尽管有多种因素影响脂肪组织纤维化的进展，如巨噬细胞类型、环境状况等，但以 WAT 肥大为主要特征的肥胖是最主要的影响因素。在大多数情况下，脂肪组织纤维化不易被发现、难以逆转并且干扰肥胖和其他并发症的治疗选择10。众多以肥胖患者为研究对象的研究结果均支持发生脂肪组织纤维化之后对机体产生的不利影响，即 ECM 可能会对扩张的脂肪细胞施加剪切应力，导致脂肪细胞死亡以及随后的炎症；与非肥胖患者相比，重度肥胖患者 WAT 纤维化更为普遍，纤维化程度可随体重减轻而降低11。发生较为严重的脂肪组织纤维化后，最终会导致器官衰竭12。肥胖发生过程中出现脂肪组织纤维化是不争的事实，缓解肥胖症状对于治疗脂肪组织纤维化有重大意义，了解脂肪组织纤维化发生和进展的机制颇为重要。控制 WAT 的炎症程度可能会为脂肪组织纤维化的防治提供新的参考策略。4 调节 WAT 纤维化的炎症相关分子机制脂肪组织炎症的发生可能来自不同的信号刺激，包括缺氧导致的脂肪细胞死亡、肠源性物质、ECM 重塑引起的机械转导以及脂肪源性细胞因子的失调。WAT 中促炎细胞因子的分泌与脂肪组织纤维化的不良后果密切相关。目前，参与脂肪组织纤维化的多种关键炎症调节因子已被确定，包括巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等炎性细胞分泌的因子已成为纤维化治疗的潜在靶标。治疗脂肪组织纤维化的一个重要策略是恢复患者脂肪组织抗纤维化因子的表达，尤其是与炎症相关的各类因子（见图 2）。4.1 核因子-B(NF-B)NF-B 激活后可促进促炎基因的表达，使巨噬细胞向 M1 型转变。Watanabe 等13用异甘草素干预与脂肪细胞共同培养的巨噬细胞后发现，肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-,TNF-）诱导的脂肪细胞活化得到有效抑制，并且与 NF-B 抑制蛋白（IB-）的磷酸化抑制高度相关。Gurung 等14在代谢综合征患者的 WAT 中发现，肥大细胞数量与 WAT 的炎症程度和循环单核细胞中 NF-B 活性呈显著正相关，并且可以促进脂肪组织纤维化以及胰岛素抵抗。前脂肪细胞是一类成纤维细胞，通过不断吸收脂质逐渐转变为成熟的脂肪细胞，以细胞迁移的方式进行扩张，发生过度迁移后可导致 WAT 发育异常，甚至引发纤维化。型胶原蛋白(collagen )可经过 NF-B p65 磷酸化后促进 3T3-L1 前脂肪细胞发生迁移。Liu 等15研究发现，图 1 过多能量摄入对于代谢的不利影响能量过多脂质堆积增多细胞体积增大氧气供应减少脂质异位堆积细胞死亡数量增加慢性低度炎症加重细胞外基质灵活性下降组织纤维化加重代谢功能障碍（胰岛素抵抗）2型糖尿病非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝炎心血管疾病感染、炎症、修复 2022 年 12 月第 23 卷 第 4 期.247.经水飞蓟宾(silibinin)处理后的小鼠前脂肪细胞迁移得到抑制，NF-B 介导的型胶原蛋白表达降低；敲除 NF-B p65 亚基后，前脂肪细胞中纤维连接蛋白和其他促纤维化的 ECM 蛋白表达降低；表明 NF-B 是调控前脂肪细胞炎症和 ECM 重塑的重要通路，在减弱 WAT 涉及的炎症过程中可能是一个具有吸引力的治疗靶点。以上研究证实了NF-B 在脂肪组织纤维化进展中发挥关键作用的判断，深入研究 NF-B 在脂肪组织纤维化中的作用可为相关疾病的诊断及防治提供参考。4.2 C 型凝集素 CLS 是反映脂肪组织纤维化的重要结构提示。据报道，死亡脂肪细胞之间的 CLS 含有大量炎性 M1 型巨噬细胞，可以通过 CLS 反映脂肪组织的炎症程度，脂肪细胞与巨噬细胞之间的交互作用可能发生在 CLS中16。巨噬细胞诱导的 C 型凝集素是一种在脂肪组织中被发现的新型炎症调节剂，在 WAT 中的促炎性 M1 型巨噬细胞中广泛表达。在高脂饮食模式下，C 型凝集素缺陷小鼠和野生型小鼠的体重没有显著差异，但是 C 型凝集素缺陷小鼠的葡萄糖代谢得到改善，脂肪组织炎症和纤维化程度显著减弱16-17。除此之外，C 型凝集素可通过脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,Syk)途径上调巨噬细胞纤维化基因如转化生长因子-（transforming growth factor-beta,TGF-）的表达16。脂肪组织巨噬细胞中的 C 型凝集素信号激活脂肪组织成纤维细胞，引起脂肪组织纤维化。4.3 TGF-及其受体 Smad TGF-在调节炎症反应、细胞增殖和维持组织稳态方面发挥关键作用，还通过多种信号途径介导脂肪组织纤维化的发生。在 TGF-刺激下，成纤维细胞发生活化和增殖，ECM 蛋白沉积，并且 TGF-表达水平与纤维化和疾病的严重程度密切相关18。在细胞研究方面，Memetimin 等19发现，TGF-1 能够提高小鼠前脂肪 3T3-L1 细胞 ECM 蛋白的表达水平。血小板反应蛋白 1（thrombospondin 1,TSP1）在脂肪组织中高度表达，并与脂肪组织炎症和 TGF-1 水平呈正相关，发挥促炎症作用。在长期高脂肪喂养的巨噬细胞特异性 TSP1 缺失小鼠中观察到巨噬细胞衍生的 TGF-1 信号转导和脂肪组织纤维化减少。在动物研究方面，巨噬细胞特异性 TSP1缺失小鼠的脂肪组织纤维化得到改善，同时 TGF-1 信号转导减弱。牛盼迪等20用贞术调脂胶囊治疗 C57BL/6 肥胖模型小鼠，发现 TGF-1/