2022年医学专题—NAFLD-非酒精性脂肪性肝病诊疗现状(南京)(1).ppt

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的诊疗(zhnlio)现况,上海交通大学医学院附属仁济医院(yyun)上海市脂肪性肝病诊治研究中心曾民德,第一页，共四十六页。,定义(dngy)和类型,定义NAFLD是一种肝组织病理学改变与ALD相类似但无过量饮酒史的临床(ln chun)病理综合征肝内TG储积肝湿重的5%,30%的肝实质细胞出现脂变遗传-环境-代谢应激相关性疾病，是代谢综合症的肝脏表现临床及病理诊断分型单纯性FL、脂肪性肝炎（NASH)、NASH相关性肝硬化,第二页，共四十六页。,NAFLD的原发和继发性相关(xinggun)因素,原发性向心性肥胖（5590）2型糖尿病（3050）/胰岛素抵抗（100）高甘油三酯血症（5070）继发性中毒性酒精,工业和自然界毒物,可卡因,药物营养性TPN,饥饿(j),恶病质,快速减重,神经性厌食,消瘦.恶性营养不良手术旁路术,盲襻(细菌过度繁殖)其他伴IR多囊卵巢综合征,脂肪萎缩综合征,胰岛素受体或结合质缺陷不伴IRHBV,HCV,HDV,甲状腺病,下丘脑-垂体病,celiac病,IBD先天性代谢性疾病（wilson病，1AT缺乏，线粒体病变）,第三页，共四十六页。,脂肪性肝炎的病因(bngyn)分类,非酒精性脂肪性肝炎:NASH酒精相关性脂肪性肝炎:AASH病毒相关性脂肪性肝炎:VASH药物(yow)相关性脂肪性肝炎:DASH代谢相关性脂肪性肝炎:MASH Bedossa 2008,第四页，共四十六页。,代谢综合征诊断(zhndun)标准,第五页，共四十六页。,NAFLD的自然史及转归,5-10y 10-15y 10y单纯性脂肪肝 NASH 肝硬化 肝病相关死亡(swng)17%15-25%亚急性肝衰竭 HCC 肝移植后复发McCullough 2005 Shneider 2006,第六页，共四十六页。,连续肝活检研究(ynji)评估NAFLD患者肝纤维化分期变化,第七页，共四十六页。,NAFLD病死率的流行病学(li xn bn xu)调查,129例NAFLD定群研究观察13.7年NASH 71例，肝硬化4例19人死亡(swng)：肝脏相关 2.8%vs 0.2%总人群心血管 15.5%vs 7.5%总人群（Ekstedt2006),第八页，共四十六页。,脂肪肝:+二次打击：TG/FA IR、氧应激 线粒体功能(gngnng)不全 细胞因子、营养改变脂肪毒：NASH：脂质异位/MS LCFA TG/FA 脂肪乙酰CoA 二酰甘油 神经酰胺,图：NAFLD：二次打击(dj)与脂肪毒,McClain，2007,第九页，共四十六页。,NAFLD患者肝内脂肪酸蓄积(xj)的来源,60%来自脂肪组织的非酯化FA25%来自肝内脂肪(zhfng)生成15%来自饮食 Dounelly 2005,第十页，共四十六页。,内脏肥胖(fipng)作为中心作用,脂肪肝 2 3 4胰岛素抵抗 内脏(nizng)脂肪组织 炎症、纤维化 1 代谢综合征,第十一页，共四十六页。,NAFLD与动脉硬化的形成的关系超过了与其他MS表型的相互(xingh)关系在校正年龄,性别,BMI,IR和MS其他成分后内皮功能不全指标:血流介导血管舒张(FMV)(villamova 2005)早期动脉硬化指标:颈动脉内中层膜厚度(IMT)(Targher 2005)21例新诊断的非糖尿病NAFLD(36岁)VS21例健康者(35岁)NAFLD肝脂肪含量伴心外膜脂肪含量可在无其他心脏形态或功能改变情况下,早期即出现左室能量代谢异常(Perseghin 2008)10年随访NAFLD患者,在校正MS其他成分后,冠心病(CHD)危险性(Schindhelm 2007)前瞻研究NAFLD14年,死于CVD者较匹配人群高2倍以上,CVD事件危险性先于肝衰竭之前(Ekstedt 2006),NAFLD/NASH的内皮功能(gngnng)不全与心血管疾病危险性(1),第十二页，共四十六页。,NAFLD/NASH的内皮功能(gngnng)不全与心血管疾病危险性(2),NAFLD作为CVD/CHD的独立危险因素肝性IR系统性和心脏IR 脂谱及其分布异常肝脏(gnzng)和心脏是内脏脂肪动员的首过器官,心外膜脂肪和内脏脂肪有类似生化特点,脂解率较高肝脏脂肪含量可作为脂肪异位至心脏来源,且有共同脂肪毒机制低炎症状态影响血管壁和心脏的代谢其他影响因素:餐后高脂血症,脂联素,E-选择素,瘦素,ICAM-1,ox-LDL,PAI-1,YKL-40(Bugianesi 2008),第十三页，共四十六页。,NAFLD临床(ln chun)诊断标准,凡具备下列第15项和第6或第7项中任何一项者无饮酒(yn ji)史或饮酒(yn ji)折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高为主肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准,第十四页，共四十六页。,病史(bn sh)收集,获取病史来源患者（生活习惯、饮食、运动、体重记录）、家庭/家族、工作及周围环境代谢性疾病家族簇集倾向肥胖、DM、脂代谢紊乱、高血压、CHD、痛风DM大于15年、肥胖大于20年对预测NAFLD进展有价值非肥胖/DM者体格性消瘦、VF集聚(jj)、AT营养不良、铁负荷、低氧血症、与小肠细菌过度繁殖及TNF相关的前验状态、药物性损害,第十五页，共四十六页。,NAFLD实验室检查(jinch),肝功能检查糖代谢指标(zhbio)脂代谢指标促炎状态促凝状态血管内皮功能异常氧应激相关指标自身抗体排除项目：病毒学指标、其他代谢内分泌异常等,第十六页，共四十六页。,ALT、AST、GGT诊断(zhndun)意义,NASH ALT,AST,GGT异常的发生率：GGT 为60-70%,ATL 为40-50%,AST 为20-30%,线粒体AST、AST/ALT(AAR)更有意义 美国NHANES-III：15676人调查，69的转氨酶增高主要与NAFLD及MS有关，单纯性FL也可出现ALT增高NASH患者ALT增高通常小于3ULN，AST/ALT可大于0.8，但小于2，这与ALD不同ALT、AST增高是损伤肝细胞释放，但AST尚与窦状隙细胞廓清障碍有关GGT为膜结合酶，来自肝、肾、胰管和胰腺泡细胞、肠、前列腺，半衰期10天；ALD/NAFLD半衰期延至28天GGT增高与肝细胞损伤及修复(xif)相关，GGT持续增高为IR的独立危险因素,第十七页，共四十六页。,超敏CRP诊断(zhndun)意义,是分子量115140103的血清球蛋白，是体内最敏感的急性期反应蛋白之一，半寿期19小时(xiosh)，正常血中浓度低于5mg/L,组织损伤68小时(xiosh)血浓度升高10100倍以上CRP对炎症和组织损伤的反应反映了细胞因子信号的放大作用，与IL-1、IL-6及TNF有关IR、动脉硬化为亚临床慢性炎症状态，CRP增高是独立危险因子，是较长期（可达6年以上）的评估指标由于减肥、体力活动、饮食改善时CRP常明显下降，故CRP是基础治疗的有效监测指标,第十八页，共四十六页。,影像学评估(pn),脂肪肝程度超声、CT和常规MRI仅在脂肪变性33%时敏感,1H-MRS可检测出程度5%的病变.不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且糖原积聚、水肿、炎症(ynzhng)可影响脂肪肝影像学表现腹型肥胖腹腔内脂肪面积100cm2NAFLD的瞬时弹性超声（Fibroscan)对肝硬度的检查以KPa值为10作为F2(临床明显纤维化)的cut off值，AUC为0.86，敏感性为88%，特异性为72%（Kelleber,06)F1-2(6.8-8.4)与F3-4(35.4-59.1)有明显差异(Fukuzawa,06)颈动脉内中膜（IMT）增厚（脂肪/纤维脂肪浸润），IMT1.1mm者为早期动脉硬化征象，NASH HCV HBV，且与肝纤维化程度密切相关,第十九页，共四十六页。,Kleiner 的NAFLD 评分(png fn)系统,活动性评分（NAS，0-8)脂变(0-3)一 66%小叶炎症(0-3)一0,4foci/20 x气球(qqi)样变(0-2)一无,少,许多/显著,纤维化评分(png fn)(0-4)Massons TrichromeI期a,b:Zone3，窦周 c:仅汇管区II期:Zone3+汇管区/汇管周围III期:桥接IV期:肝硬化,Kleiner et al2005,注：NAS02分排除NASH；34分为可疑NASH；大于5分诊断NASH,第二十页，共四十六页。,NAFLD肝纤维化Panel markers评估(pn)系统,BAAT系统 2000.AUC 0.84BMI,年龄50岁,ALT 2ULN,TG 1.7mmolFibro Test 2001.AUC 0.84 2M,HPT,GGT,APOA1,SB欧洲肝纤维化组(ELF)2008.HA,P NP,TIMP-1HA评分(png fn)年龄,BMI,AAR,糖尿病,HAMayo年龄,BMI,PLT,Alb,AAR,高血糖,第二十一页，共四十六页。,NAFLD治疗(zhlio)的宗旨,防治其相关危险因素逆转NAFLD病变，防止NASH进展为肝硬化、经末期肝病和肝癌(n i)阻止或改善与IR和MS有关的终末器官病变延长患者生命并提高其生活质量,第二十二页，共四十六页。,美国NIH及DHHS/ADG对饮食和运动的推荐(tujin)方案,饮食(ynsh)蛋白质20%,碳水化合物50%,脂类30%(7%10%为SFA)热量减少5001000kcl/d以期减重0.51kg/w运动中度以上活动60分/d,每周至少5天以每间隔3天增加步行500步至每天步行1000012000步慢行2040分/d,骑自行车或游泳4560分/d,可代替步行 以期减少热卡400kcl/d,促进减重 Bellentani 2008,第二十三页，共四十六页。,药物治疗(zhlio)类别,胰岛素增敏剂二甲(r ji)双胍,噻唑烷二酮减肥药orlistat,Sibutramine,Rimonabant调脂药Statins,Fibrates,Probucol,Carnitine,Omega-3FA降压药Sartanic agents抗氧化剂/细胞保护剂PPC,UDCA,VitE,VitC，甘草酸制剂，NAC,SAME,Betaine,silymarin,Taurine,PTX，Metadoxine，二氯醋酸二乙丙胺 抗炎细胞因子PTX，Infliximab(在AH中有临床研究报告)肠道微生态调整剂Problotics,第二十四页，共四十六页。,胰岛素增敏剂指征,NAFLD合并下列之一 T2DM、糖耐量损害、空腹血糖增高(znggo)、内脏型肥胖两类药物胰岛素受体激活剂：肝性IR二甲双胍过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂：周围型IR噻唑烷二酮类（TZDS）：吡格列酮、罗格列酮,第二十五页，共四十六页。,胰岛素增敏剂的获益及风险(fngxin),获益改善胰岛素敏感性、ALT、AST、GGT、CRP四项TZDS和二项二甲双胍小样本研究有组织学改善美国和日本均有一项前瞻多中心RCT，分别观察TZDS和二甲双胍与维生素E及安慰剂对NAFLD的疗效风险TZDS：肝损害：除肝酶外，罗格列酮可能诱致肝脂肪浸润和线粒体功能(gngnng)不全周围水肿、体重增加：发生率4%-6%而其他降糖药为1-2%心血管事件：包括心梗，FDA不推荐用于心功能3-4级者肾毒性：阿斯利康研究的PPAR/PPA双重激动剂(Tesaslitajar)，因肾毒性（血清Cr）而中止研究