2022年医学专题—胰岛素抵抗和代谢综合征.ppt

胰岛素抵抗(dkng)和代谢综合征,温州医学院附属(fsh)第一医院内分泌代谢病科郑景晨,第一页，共一百一十一页。,内 容,胰岛素抵抗概念和发生机制胰岛素抵抗评估方法代谢综合征改善胰岛素抵抗的药物(yow)介绍,第二页，共一百一十一页。,胰岛素抵抗(dkng)概念,胰岛素敏感性胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力刺激葡萄糖的利用(lyng):肌肉与脂肪抑制葡萄糖生成:肝脏胰岛素敏感性降低胰岛素抵抗肌肉与脂肪肝脏,第三页，共一百一十一页。,胰岛素对葡萄糖代谢的主要(zhyo)作用,肝脏：通过抑制糖异生和糖原分解而阻止肝脏对葡萄糖的合成和肝糖输出(shch)。肌肉与脂肪：促进葡萄糖在外周组织转运，主要是在骨骼肌，而其他组织相对较少，脂肪仅占外周组织葡萄糖摄取量的1。胰岛素刺激葡萄糖摄取作用是通过肌肉与脂肪细胞膜上的特殊葡萄糖转运蛋白(GluT-4)介导的。,第四页，共一百一十一页。,第五页，共一百一十一页。,第六页，共一百一十一页。,第七页，共一百一十一页。,第八页，共一百一十一页。,第九页，共一百一十一页。,第十页，共一百一十一页。,第十一页，共一百一十一页。,第十二页，共一百一十一页。,IRSs-PI-3K GLUT4 功能障碍葡萄糖摄取(shq)葡萄糖利用下降,第十三页，共一百一十一页。,第十四页，共一百一十一页。,骨骼肌中胰岛素作用(zuyng)的缺陷,已证实多数糖尿病病人肌肉组织的胰岛素抵抗是因为胰岛素信号链上具有多种缺陷，但胰岛素作用在肌肉方面的主要生化缺陷还不甚清楚。胰岛素受体结合水平似乎(s h)没有任何主要障碍，推测胰岛素抵抗在于受体后水平。胰岛素对GluT-4蛋白的转位以及刺激葡萄糖磷酸化和己糖激酶的表达均同样下降。,第十五页，共一百一十一页。,脂肪组织中胰岛素作用(zuyng)的缺陷,游离脂肪酸(FFA)在胰岛素抵抗的发生发展中起了很重要的作用。FFA被肝和骨骼肌细胞摄取，通过增加肝糖异生和抑制骨骼肌葡萄糖摄取及氧化(ynghu)而拮抗胰岛素作用。这种现象被称为“脂肪毒性作用”，因此糖尿病也被人称为“糖脂病”。,第十六页，共一百一十一页。,第十七页，共一百一十一页。,第十八页，共一百一十一页。,脂肪组织的内分泌功能(gngnng),TNF-a,Adiponectin,Adiponutrin,Leptin,Angiotensinogen,Resistin,Plasminogen activator inhibitor(PAI-1),Adipsin(ASP),IL-6,脂肪(zhfng)细胞,第十九页，共一百一十一页。,第二十页，共一百一十一页。,脂肪组织（肥胖）和T2DM及动脉(dngmi)粥样硬化,第二十一页，共一百一十一页。,第二十二页，共一百一十一页。,肝脏(gnzng)组织中胰岛素作用的缺陷,2型糖尿病病人的肝脏同样存在胰岛素抵抗。空腹高血糖主要由于肝脏葡萄糖合成(hchng)增加所致。,第二十三页，共一百一十一页。,遗传(ychun)因素,GluT-4的活性改变。胰岛素受体底物(1RS一1)：IRS-1，IRS-2基因突变(j yn t bin)。糖原合成酶蛋白磷酸酶调节亚单位：P1 3激酶基因突变。,第二十四页，共一百一十一页。,性激素,雄激素影响胰岛素敏感性，并造成(zo chn)胰岛素抵抗：(1)减少肝脏对胰岛素的降解；(2)减少外周组织对胰岛素的结合与降解；(3)高浓度的睾酮可明显降低胰岛素介导的葡萄糖转运和肌肉内糖原的合成；(4)睾酮可引起肌肉形态结构改变与胰岛素敏感性下降有关；(5)睾酮参与体内脂肪分布的调节。雌激素具有抗雄激素作用，同时还可调节血脂代谢，升高HDL，降低LDL、三酰甘油、脂蛋白。,第二十五页，共一百一十一页。,胎儿(ti r)宫内营养不良,胎儿营养不良通过直接影响胰岛素敏感组织肌肉和肝脏的生长和分化，引起胰岛素抵抗。其原因可能因为胎儿营养不良可减少胰岛素的分泌(fnm)，导致一些调节胎儿和胎盘代谢的许多激素平衡失调。肾上腺皮质激素、儿茶酚胺和p内腓肽升高具有对抗胰岛素的作用，而甲状腺素、胰岛素、胰岛素样生长因子l则降低。,第二十六页，共一百一十一页。,第二十七页，共一百一十一页。,其他影响(yngxing)胰岛素抵抗的因素,缺乏运动(yndng)胰岛素原、31，32裂解胰岛素原 药物 饮食,第二十八页，共一百一十一页。,Banting Award Lecture,Barbara E.Corkey,PhD波士顿大学医学院肥胖研究(ynji)中心,高胰岛素血症：是因还是(hi shi)果?,研究领域(ln y)：营养与代谢调节，脂肪细胞、肝细胞、胰岛细胞的离子通量和信号转导,第二十九页，共一百一十一页。,Dr.Corkey 提出(t ch)了一个高胰岛素血症与糖尿病关系的假想模型,高胰岛素血症：始动环节(hunji)？,第三十页，共一百一十一页。,肥胖(fipng)和糖尿病,高胰岛素血症,细胞胰岛素分泌(fnm)过多,多种因素(yn s),？,哪些因素能够促进高胰岛素血症发生？,高胰岛素血症可能是引起肥胖和糖尿病的原因,脂类食物 食品添加剂 矿物质,第三十一页，共一百一十一页。,问题(wnt),1.促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制？刺激细胞过度分泌胰岛素的相关(xinggun)因素MOG 刺激细胞过度分泌胰岛素的可能机制2.防治高胰岛素血症的可能思路？,第三十二页，共一百一十一页。,刺激细胞(xbo)过度分泌胰岛素的相关因素,Free Fatty Acid(FFA)：游离脂肪酸Monooleoyl glycerol(MOG)：单油酰基甘油酯在体内可由甘油三酯/甘油二酯代谢产生在冰淇淋等食品中，MOG 常被用作乳化剂和防腐剂人工甜味剂糖精(tngjng)、阿斯巴甜、三氯蔗糖铁柠檬酸铁、硫酸亚铁、转铁蛋白,第三十三页，共一百一十一页。,FFA 能够增加基础(jch)状态胰岛素分泌,Deeney et al.Unpublished,体外胰岛培养(piyng)试验，培养(piyng)时间为18hr3G为基础葡萄糖浓度培养状态，10G为高葡萄糖浓度培养状态,胰岛素(ng/7 胰岛/30 分钟),第三十四页，共一百一十一页。,FFA 能够进一步增加(zngji)高糖刺激的胰岛素分泌,Boden G,et al.Diabetes.1995;44:1239-42,时间(hr),在健康成人(n=12)中，以持续葡萄糖输注使受试者的血糖(xutng)维持在8.6 mM 左右，同时输注脂质，造成体内高FFA 状态FFA 浓度升高能够持续刺激高糖环境下的胰岛素分泌,ISR:胰岛素分泌(fnm)率,46%,900%,第三十五页，共一百一十一页。,MOG（单油酰基甘油酯）增加(zngji)原代培养胰岛基础胰岛素的分泌,Deeney,et al.unpublished,基础葡萄糖浓度(nngd)状态的原代胰岛培养试验,不只是(zhsh)卡路里！,*P0.05 vs MOG 0 M,MOG:肠道TG、细胞内DG 分解产物，食品添加剂、乳化剂、防腐剂,第三十六页，共一百一十一页。,人工甜味剂能够(nnggu)增加大鼠的基础胰岛素分泌,Ali Al-saleh Thesis,unpublished,不同血糖状态下的原代胰岛培养(piyng)试验 3G：为基础葡萄糖浓度；9G，15G均为高葡萄糖浓度,食品加工(ji gng)常用添加剂,第三十七页，共一百一十一页。,铁剂量依赖性地刺激大鼠胰岛素细胞系(INS-1)和原代胰岛细胞基础和高糖状态(zhungti)的胰岛素分泌,Deeney,et al.unpublished,第三十八页，共一百一十一页。,刺激细胞过度分泌(fnm)胰岛素的物质,FFA MOG人工(rngng)甜味剂 铁,第三十九页，共一百一十一页。,问题(wnt),促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制刺激细胞过度分泌胰岛素的相关因素MOG 刺激细胞过度分泌胰岛素的可能机制防治(fngzh)高胰岛素血症的可能思路,第四十页，共一百一十一页。,胰岛素分泌(fnm)机制,葡萄糖作用(zuyng)于细胞,线粒体氧化(ynghu)还原反应,ATP ATP/ADP,Ca2+,胰岛素分泌,FFA作用于细胞,长链脂酰CoA,ROS(如H2O2),ATP:三磷酸腺苷ADP:二磷酸腺苷ROS:活性氧族,第四十一页，共一百一十一页。,MOG 刺激(cj)胰岛素分泌的可能机制,通过增加(zngji)Ca2+浓度通过增加ROS 的产生通过增加LC-CoA 浓度,LC-CoA:长链脂酰辅酶(f mi)A,第四十二页，共一百一十一页。,可能机制(jzh)一：Ca 2+途径？MOG 并不能增加细胞内Ca 2+的浓度,Deeney,unpublished,Fura 2 Ratio 提示细胞(xbo)内Ca2+浓度,第四十三页，共一百一十一页。,可能机制二：ROS 途径(tjng)MOG 能增加细胞内氧化还原产物（ROS）的含量,Ferrante,et al,unpublished,注：Fluirescence，为高特异性超氧化物(cho yn hu w)指示剂,*,第四十四页，共一百一十一页。,ROS 清除剂能够减少MOG 引起(ynq)的INS-1细胞基础胰岛素高分泌,注：ROS 清除剂，通常(tngchng)也称为抗氧化剂，如NAC(N-乙酰-L半胱氨酸），RES（白藜芦醇）。2G：基础葡萄糖浓度培养状态；12G：高葡萄糖浓度培养状态。,+MOG 100 M,Deeney,unpublished,第四十五页，共一百一十一页。,机制三：长链酯酰辅酶A（LC-CoA）途径MOG 能够(nnggu)代谢为LC-CoA,Deeney et al,unpublished,第四十六页，共一百一十一页。,LC-CoA 进一步增加大鼠细胞(HIT-T15)钙离子刺激(cj)的胰岛素释放,Deeney,JBC.2000;9363-68,注：棕榈(zngl)酰CoA(palmitoyl CoA)为16碳的长链辅酶A（LC-CoA）,第四十七页，共一百一十一页。,抑制LC-CoA 能减少高糖刺激的细胞(xbo)胰岛素分泌,Deeney et al,unpublished,注：Triacsin C 是FFA 代谢产生(chnshng)LC-CoA 的阻断剂0G 为不含糖培养状态，10G 为高葡萄糖培养状态，A表示 triacsin C 浓度为0.,第四十八页，共一百一十一页。,MOG 刺激细胞过度分泌(fnm)胰岛素的机制：,通过增加(zngji)细胞内Ca 2+浓度,通过增加(zngji)LC-CoA 浓度,通过增加ROS 的产生,第四十九页，共一百一十一页。,主要(zhyo)内容,促进高胰岛素血症发生(fshng)的因素及可能的机制刺激细胞过度分泌胰岛素的相关因素MOG 刺激细胞过度分泌胰岛素的可能机制防治高胰岛素血症的可能思路,第五十页，共一百一十一页。,二氮嗪治疗减少胰岛素分泌胃旁路手术(shush)可降低胰岛素浓度治愈部分2型糖尿病和IGT 患者 降脂治疗降低MOG、FFA、LC-CoA 浓度，减少胰岛素释放,防治(fngzh)高胰岛素血症可能的治疗思路,第五十一页，共一百一十一页。,最后(zuhu)，Dr.Corkey 给年轻研究者的一些建议,进一步验证和完善模型系统(xtng)转化为临床研究跳出固定思维挑战现有观点勇于追求自己的想法,第五十二页，共一百一十一页。,胰岛素抵抗与其他疾患(jhun)的关系,第五十三页，共一百一十一页。,胰岛素抵抗(dkng)和高血压,胰岛素抵抗和高血压：胰岛素抵抗状态下胰岛素水平的升高可使血压发生改变。包括肾脏水钠潴留的增加，细胞膜上Na+H泵活性的加强，这些作用使细胞内钠离子的浓度升高，同时细胞内钙离子的浓度亦升高并致血管平滑肌的收缩增加。这样一来就相应增加了外周血管的阻力使舒张压升高。胰岛素水平的升高同样可能作用于下丘脑的腹侧正中区域，刺激交感神经系统的活性使血压升高。这一论点已在高血压