2022年医学专题—细菌的耐药性与多.pptx

细菌(xjn)的耐药性与多重耐药菌,兰溪人民(rnmn)医院 呼吸科 赵顺金,第一页，共四十二页。,达尔文进化论：适者生存！,“药”高一尺(y ch)“菌”高一丈只要有抗菌药物就有细菌耐药性,第二页，共四十二页。,耐药性(drug resistance)：是指细菌对抗菌药物(yow)所具有的相对抵抗性，是细菌的一种抗生现象。,耐药性,固有(gyu)耐药性：即天然耐药性，由细菌染色体基因决定、代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基糖苷类耐药；肠道G-杆菌对青霉素耐药；铜绿假单胞菌对多数抗生素均不敏感；等等。,获得性耐药性：（接触抗菌药物后通过(tnggu)多种方式形成）,染色体介导的耐药性,质粒介导的耐药性（主要）,第三页，共四十二页。,耐药性的机制(jzh),(一)细菌(xjn)产生灭活酶,(二)作用靶位改变(gibin),(三)细菌细胞膜通透性改变,(四)细菌主动药物外排机制,(五)细菌生物被膜的形成,1.一内酰胺酶(-lactamase)：青霉素酶、头孢菌素酶、金属酶、超广谱-内酰胺酶,2.氨基糖苷类抗菌药物钝化酶,3.MLS(macrol ide-lincosamide-streptogramins)类钝化酶,4 氯霉素乙化酶(chloramphenicol acetyltransferase，CAT),1、改变靶蛋白的结构,2、增加靶蛋白的表达,3、生成新的耐药靶蛋白,第四页，共四十二页。,一 产生(chnshng)灭活酶,-内酰胺类抗菌药,活性部位,水解(shuji),-内酰胺酶,基本(jbn)机制,细菌对-内酰胺类的耐药约80%都是通过产生-内酰胺酶 实现的。-内酰胺酶 通过与-内酰胺类的羰基共价结合，水解活性中心而使-内酰胺酶抗菌药失活。,1、产-内酰胺酶,第五页，共四十二页。,常见(chn jin)的-内酰胺酶,1.青霉素酶：革兰阳性球菌及杆菌。2.头孢菌素酶：产生菌主要系革兰阴性菌，如假单胞菌、肠杆菌、不动杆菌和克雷伯杆菌等，由染色体介导。3.金属酶（金属-内酰胺酶）：由假单胞菌属、脆弱拟杆菌属、产黄菌属、沙雷菌属及嗜麦芽黄单胞杆菌属产生的可水解碳青霉烯抗生素的酶。4.超广谱-内酰胺酶（ESBL）：主要见于(jiny)肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌，变形杆菌属、普罗威登斯菌属和其他肠杆菌科细菌。建议首选含内酰胺酶抑制剂的复方抗生素制剂或亚胺培南,第六页，共四十二页。,2、产氨基糖苷(tnggn)类钝化酶,氨基(nj)糖苷类药物,细菌(xjn)的耐药基因表达氨基糖苷类钝化酶,不能与细菌的核糖体靶位作用，从而耐药,乙酰基转移酶(AAC)，使游离氨基乙酰化,磷酸转移酶(APH)，使游离羟基磷酸化;,核苷转移酶(AAD或ANT)，使游离羟基核苷化,钝化酶通过修饰相应抗菌药物，使其不能与靶位结合,第七页，共四十二页。,3.MLS类钝化酶：MLS类抗生素即为大环内酯类一林可霉素类一链阳霉素类抗生素，这类抗生素尽管在化学结构上的差异很大，但其对细菌的作用机制(jzh)基本相同 MLS类钝化酶可使林可霉素类分子的羟基磷酸化或核苷酰化,4 氯霉素乙化酶(CAT)：氯霉素钝化酶是酰基转移酶，该酶存在于葡萄球菌、D组链球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属和奈瑟菌中，其编码基因可以定位在染色体上，也可以定位在质粒上。该酶除了能够酰化氯霉素外，对具有羟基的不同(b tn)结构的化合物都具有酰化作用。,3、其他两类钝化(dn hu)酶：,亦通过修饰抗菌药物，使其不能与靶位结合,第八页，共四十二页。,第九页，共四十二页。,三、细胞外膜渗透性降低(jingd),抗菌类药,胞外,胞内,细菌(xjn),某些抗菌药物通过细菌外膜的孔蛋白通道进入(jnr)细菌胞内，产生杀菌作用；由于细菌发生突变而使该孔通道关闭或消失，降低细胞外膜对抗菌药物的渗透性，从而产生耐药性。,外膜孔蛋白(OmpF和OmpC),第十页，共四十二页。,细胞(xbo)外膜渗透性降低,原来(yunli)膜的通透性,后来(huli)膜的通透性,基因突变,细胞外膜的通透性减低,药物摄取量减少,第十一页，共四十二页。,四、主动外排,细菌(xjn),抗生素,能量依赖性主动(zhdng)转运,细菌普遍存在着主动外排系统，它们能将进入细胞内的多种抗菌药物主动泵出细胞外，导致细菌耐药。目前已知有5个家族(jiz)、20多种外排泵。如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、金葡菌、肺炎链球菌等均存在主动外排系统。,主要易化家族,耐药小节分裂家族,葡萄球菌多重耐药家族,转运器,铬,钴,镍,泵出,第十二页，共四十二页。,五、细菌生物被膜（BF）的形成 细菌生物被膜形成是许多慢性感染性疾病反复发作和难以控制(kngzh)的主要原因。,BF耐药可能与下列因素有关:弥散屏障:抗菌药物不能透过整个菌膜因而难以对包裹在菌膜深处的细菌发挥作用 代谢缓慢:抗菌药物往往，对处于代谢旺盛期的细菌敏感(mngn)。细菌形成BF后处于营养限制状态，细菌生物被膜下细菌代谢低下，对抗菌药物敏感性降低 免疫逃逸:生物被膜的存在阻止了机体对细菌的免疫力，使之产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与抗菌药物的协同杀菌作用。诱导耐药基因的产生等。,第十三页，共四十二页。,耐药菌增加(zngji)的原因,耐药菌产生增加（抗生素选择性压力）：由于医生(yshng)过多地使用抗生素，造成对基因突变及耐药基因转移的耐药菌进行了筛选耐药菌传播增加：通过医护人员尤其手的接触，细菌在病人间交叉寄生造成耐药菌株在医院内的传播，以及随后通过宿主病人的转移，耐药菌在医院间甚至社区进行传播,第十四页，共四十二页。,多重耐药菌由于许多细菌有多种耐药机制(jzh)同时存在，对多种抗菌药物产生耐药性，因此产生了多重耐药菌。,多重耐药菌（Multidrug-Resistant Bacteria，MDR），是指细菌对临床常用的三类或三类以上抗菌药物耐药。广泛耐药菌（Extensive Drug Resistant Bacteria，XDR），是指细菌对临床常用抗菌药物几乎全部耐药，G-杆菌仅对多粘菌素和替加环素敏感，G+球菌仅对糖肽类和利奈唑胺敏感。全耐药/泛耐药菌（Pan Drug Resistant Bacteria，PDR），是指细菌对所有(suyu)分类的临床常用抗菌药物全部耐药，G-杆菌包括对多粘菌素和替加环素耐药，G+球菌包括对糖肽类和利奈唑胺耐药。,第十五页，共四十二页。,MDR-XDR-PDR,第十六页，共四十二页。,Matthew E.Falagas,et al.CID 2008:46(1):1121-1122,第十七页，共四十二页。,常见(chn jin)的多重耐药菌（MDR）,耐甲氧西林(x ln)金黄色葡萄球菌（MRSA，methicillin resistant staphylococcus aureus）耐万古霉素肠球菌（VRE，vancomycin-resistant enterococci）产超广谱-内酰胺酶细菌（ESBLs，extended spectrum-lactamases）主要革兰阴性杆菌耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌（CRE，carbapenem resistant enterobacteria）耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌（CR-AB，carbapenem resistant acinetobacter baumannii）多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌（MDR/PDR-PA，pandrug-resistant pseudomonas aeruginosa)多重耐药结核分枝杆菌等。,第十八页，共四十二页。,金黄色葡萄球菌(p to qi jn)（Staphylococcus aureus）,金黄色葡萄球菌是人类的一种重要病原菌，隶属于葡萄球菌属，是革兰氏阳性菌的代表，可引起许多严重感染。金黄色葡萄球菌，球形或稍呈椭圆形，直径1.0um左右，排列成葡萄状。葡萄球菌无鞭毛，不能运动，无芽胞，一般不形成荚膜。易被常用的碱性染料着色，革兰氏染色为阳性(yngxng)。营养要求不高，在普通培养基上生长良好，需氧或兼性厌氧，少数专性厌氧。2838均能生长，致病菌最适温度为37，PH为4.59.8，最适为7.4。在肉汤培养基中24小时后呈均匀混浊生长，在琼脂平板上形成圆形凸起，边缘整齐，表面光滑，湿润，不透明的菌落。多数葡萄球菌能分解葡萄糖、麦芽糖和蔗糖，产酸不产生气。细胞壁含90%的肽聚糖和10%的磷壁酸。其肽聚糖的网状结构比革兰氏阴性菌致密，染色时结晶紫附着后不被酒精脱色故而呈现紫色，相反，阴性菌的细胞壁肽聚糖层薄、交联度差，脂类含量高，所以紫色复合物被酒精冲掉然后附着了沙黄的红色。,第十九页，共四十二页。,金葡菌的致病性,1.血浆凝固酶：当金葡菌侵入人体时，该酶使血液(xuy)或血浆中的纤维蛋白沉积于金葡菌菌体表面或凝固，阻碍吞噬细胞的吞噬作用。葡萄球菌形成的感染易局部化与此酶有关。2.溶血毒素：外毒素，分、四种，能损伤血小板，破坏溶酶体，引起肌体局部缺血和坏死。3.杀死白细胞素：可破坏人的白细胞和巨噬细胞4.肠毒素：蛋白质性肠毒素能引起急性胃肠炎，分为A、B、C1、C2、C3、D、E及F八种血清型。肠毒素可耐受100煮沸30分钟而不被破坏。它引起的食物中毒症状是呕吐和腹泻。5.表皮剥脱毒素：引起烫伤样皮肤综合征，又称剥脱样皮炎。6.脱氧核糖核酸酶：能耐受高温，可用来作为依据鉴定金黄色葡萄球菌。7.毒性休克综合征毒素（tsst-1）：可引起发热，增加对内毒素的敏感性。增强毛细血管通透性，引起心血管紊乱而导致休克。,第二十页，共四十二页。,金葡菌的耐药性,MRSA具有两种耐药性。固有耐药是由染色体介导的耐药。金葡菌细胞壁的青霉素结合蛋白(PBP)，有五种PBP(1，2，3，3和4)，PBP与-内酰胺类抗生素有很高的亲和力，能共价结合于-内酰胺类药物的活动位点上，失去其活性导致细菌(xjn)死亡。而MRSA产生了一种独特的PBP，被称为PBP2a或PBP2。PBP2a对-内酰胺类抗生素亲和力很低，因而很少或不被-内酰胺类药结合，从而表现出对-内酰胺类的耐药性。PBP2a的产生是受染色体甲氧西林耐药基因(mec A)来调节的。获得性耐药是由质粒介导的耐药。某些菌株通过耐药因子产生大量-内酰胺酶，使耐酶青霉素缓慢失活，表现出耐药性。,第二十一页，共四十二页。,对金葡菌有活性的抗菌药物(yow),葡萄球菌的-内酰胺类：甲氧西林、苯唑西林、头孢西丁氨基糖苷(tnggn)类：庆大霉素喹诺酮类：左氧氟沙星、环丙沙星磺胺类：复方磺胺甲恶唑大环内酯类及林可霉素类：红霉素、阿奇霉素、克林霉素四环素类：米诺环素、替加环素糖肽类：万古霉素、替考拉宁利奈唑胺,第二十二页，共四十二页。,肠球菌(qijn)（enterococci）,肠球菌属归类为链球菌科；为圆形或椭圆形、呈单个或成对或短链状排列的革兰阳性球菌，无芽胞，无鞭毛，为需氧或兼性厌氧菌。本菌对营养要求较高，要求高盐（6.5%NaCl）,高碱（pH9.6）,40%胆汁培养基和10-45环境下生长。在含有血清的培养基上生长良好。与同科链球菌的显著不同在于本菌在生化反应上能耐受高盐和胆汁培养基，由于其细胞壁坚厚，对许多抗菌药物表现为固有耐药。根据其利用糖类的特征可将肠球菌分为(fn wi)3组：第一组以鸟肠球菌（E.avium）为代表；第二组以粪肠球菌(E.faecalis)为代表，包括屎肠球菌(E.faecium)等；第三组以坚韧肠球菌(E.durans)为代表。其中对人类致病者主要为粪肠球菌和屎肠球菌。在临床分离菌中粪肠球菌占85%95%、屎肠球菌占5%10%，其余少数为坚韧肠球菌和其他肠球菌。,第二十三页，共四十二页。,肠球菌(qijn)的耐药机制,肠球菌对青霉素敏感性较差，对头孢菌素类耐药。肠球菌对青霉素耐药的主要机制为细菌产生一种特殊的青霉素结合蛋白（PBP5），PBP5与青霉素的亲和力减低，从而导致耐药。此种耐药以屎肠球菌多见。青霉素不能致肠球菌自溶，因此对肠球菌而言，青霉素为抑菌作用，而非杀菌