2022年医学专题—第十七章--细胞信号转导的分子机制.ppt

,作者(zuzh):黄建,单位(dnwi):上海交通大学医学院,第十七章,细胞信号转导的分子(fnz)机制,The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction,第一页，共八十九页。,第一节 细胞(xbo)信号转导概述,第二节 细胞(xbo)内信号转导分子,第三节 细胞(xbo)受体介导的细胞(xbo)内信号传递,第四节 细胞信号转导的基本规律,第五节 细胞信号转导异常与疾病,第二页，共八十九页。,重点难点,细胞信号转导的概念。细胞信号转导相关分子(fnz)包括细胞外信号分子(fnz)、受体、细胞内信号转导分子(fnz)。受体的基本类型包括细胞内受体和膜表面受体两大类。受体的功能是结合配体并将信号导入细胞。第二信使。,膜受体有离子通道型受体、G蛋白(dnbi)偶联型受体和蛋白(dnbi)激酶偶联受体三个亚类。cAMP-PKA通路。Ras/MAPK通路。,细胞(xbo)信号转导的基本规律。细胞信号转导异常与疾病。,第三页，共八十九页。,细胞通讯（cell communication）一些细胞发出信号(xnho)，而另一些细胞则接收信号(xnho)并将其转变为自身功能变化的过程。信号转导（signal transduction）细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程。,第四页，共八十九页。,信号转导相关(xinggun)领域的诺贝尔奖,第五页，共八十九页。,第六页，共八十九页。,细胞(xbo)信号转导概述,第一节,The General Information of Signal Transduction,第七页，共八十九页。,一、细胞外化学信号有可溶型和膜结合(jih)型两种形式,化学(huxu)信号（chemical signaling）可溶型 膜结合型,化学信号通讯(tngxn)是生物适应环境不断变异、进化的结果,第八页，共八十九页。,（一）可溶型信号分子作为游离分子在细胞(xbo)间传递,根据其溶解(rngji)特性分为 脂溶性化学信号 水溶性化学信号根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为 内分泌（endocrine）旁分泌（paracrine）/自分泌（autocrine）神经递质（neurotransmitter）,第九页，共八十九页。,可溶型信号分子(fnz)的分类,第十页，共八十九页。,（二）膜结合(jih)型信号分子需要细胞间接触才能传递信号,这种细胞(xbo)通讯方式称为膜表面分子接触通讯属于这一类通讯的有：相邻细胞间黏附因子的相互作用T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用,第十一页，共八十九页。,二、细胞经由特异性受体接收(jishu)细胞外信号,受体（receptor）细胞(xbo)膜上或细胞(xbo)内能识别外源化学信号并与之结合的蛋白质分子，个别糖脂也具有受体作用。配体（ligand）能够与受体特异性结合的分子。可溶性和膜结合型信号分子都是常见的配体。,第十二页，共八十九页。,（一）受体有细胞(xbo)内受体和细胞(xbo)膜受体,受体按照其在细胞内的位置(wi zhi)分为,细胞内受体 位于细胞质或胞核内的受体，其相应配体是脂溶性信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。细胞表面(biomin)受体 水溶性信号分子和膜结合型信号分子（如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不能进入靶细胞，其受体位于靶细胞的细胞质膜表面。,第十三页，共八十九页。,图17-1 水溶性和脂溶性化学(huxu)信号的转导,第十四页，共八十九页。,（二）受体结合配体并转换(zhunhun)信号,受体有两个方面的作用 识别外源信号分子并与之结合 转换配体信号 受体识别并与配体结合，是细胞接收(jishu)外源信号的第一步反应 细胞内受体能够直接传递信号或通过特定的通路传递信号 膜受体识别细胞外信号分子并转换信号,第十五页，共八十九页。,（三）受体与配体的相互作用具有共同(gngtng)的特点,配体-受体结合(jih)曲线,第十六页，共八十九页。,由一种受体分子转换的信号，可通过一条或多条信号转导通路进行传递。而不同类型受体分子转换的信号，也可通过相同的信号通路进行传递。不同的信号转导通路之间亦可发生交叉调控（cross-talking），形成复杂的信号转导网络（signal transduction network）。信号转导通路和网络的形成是动态过程，随着信号的种类(zhngli)和强度而不断变化。,三、细胞内多条信号转导通路形成(xngchng)网络调控,第十七页，共八十九页。,NH2,AAAAA,m7G,Translation,信号转导网络(wnglu),图17-2 细胞(xbo)信号转导的基本方式示意图,第十八页，共八十九页。,细胞(xbo)内信号转导分子,第二节,Intracellular Signal Molecules,第十九页，共八十九页。,信号转导分子（signal transducer）细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传递，这些能够传递信号的分子称为信号转导分子。依据作用特点，信号转导分子主要有三大类 小分子第二信使 酶 调节(tioji)蛋白,第二十页，共八十九页。,受体及信号(xnho)转导分子传递信号(xnho)的基本方式,改变下游信号转导分子的构象(u xin)改变下游信号转导分子的细胞内定位信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布,第二十一页，共八十九页。,一、第二信使结合(jih)并激活下游信号转导分子,第二信使（second messenger）环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）、Ca2+等可以作为外源信息在细胞内的信号转导分子，亦称为(chn wi)细胞内小分子信使。,第二十二页，共八十九页。,（一）小分子(fnz)信使传递信号具有相似的特点,上游信号转导分子使第二信使的浓度升高(shn o)或分布变化,小分子信使(xnsh)浓度可迅速降低,小分子信使激活下游信号转导分子,第二十三页，共八十九页。,（二）环核苷酸是重要(zhngyo)的细胞内第二信使,目前(mqin)已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和cGMP两种。,第二十四页，共八十九页。,1.cAMP和cGMP的上游(shngyu)信号转导分子是相应的核苷酸环化酶,（adenylate cyclase，AC）,（guanylate cyclase，GC）,第二十五页，共八十九页。,2环核苷酸在细胞内调节(tioji)蛋白激酶活性，但蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子,蛋白激酶A是cAMP的靶分子(fnz),cAMP作用(zuyng)于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。,蛋白激酶G是cGMP的靶分子,cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。,环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内其他非蛋白激酶类分子,第二十六页，共八十九页。,第二十七页，共八十九页。,cGMP激活(j hu)PKG示意图,第二十八页，共八十九页。,3.磷酸二酯酶催化(cu hu)环核苷酸水解,细胞中存在(cnzi)多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。PDE对cAMP和cGMP的水解具有相对特异性。,第二十九页，共八十九页。,磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化(cu hu)生成第二信使,（三）脂类也可衍生(yn shn)出胞内第二信使,第三十页，共八十九页。,2脂类第二信使作用于相应(xingyng)的靶蛋白分子,DAG是脂溶性分子，生成(shn chn)后仍留在质膜上。IP3是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质网膜上，并与其受体结合。IP3的靶分子是钙离子通道DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），,第三十一页，共八十九页。,催化(cu hu)结构域,Ca2+,DAG,磷脂(ln zh)酰丝氨酸,调,节,结,构,域,催化(cu hu)结构域,底物,Ca2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调节结构域,假底物结合区,DAC活化PKC的作用机制示意图,第三十二页，共八十九页。,（四）钙离子可以(ky)激活信号转导相关的酶类,1钙离子在细胞中的分布(fnb)具有明显的区域特征,2钙离子的下游信号转导分子(fnz)是钙调蛋白,钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。,3钙调蛋白不是钙离子的唯一靶分子,Ca2+还结合PKC、AC和cAMP-PDE等多种信号转导分子，通过别构效应激活这些分子。,第三十三页，共八十九页。,（五）NO等小分子也具有(jyu)信使功能,NO合酶介导NO生成(shn chn),NO合酶,胍氨酸,精氨酸,NO,除了(ch le)NO以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氢（sulfureted hydrogen，H2S）也是第二信使,第三十四页，共八十九页。,二、多种酶通过(tnggu)酶促反应传递信号,作为(zuwi)信号转导分子的酶主要有两大类催化小分子信使生成和转化的酶腺苷酸环化酶鸟苷酸环化酶磷脂酶C磷脂酶D（PLD）,蛋白激酶蛋白(dnbi)丝/苏氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶,第三十五页，共八十九页。,1.蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(jmi)和蛋白酪氨酸激酶(jmi)是主要的蛋白激酶(jmi),蛋白激酶的分类(fn li),（一）蛋白(dnbi)激酶和蛋白(dnbi)磷酸酶可调控信号传递,第三十六页，共八十九页。,根据蛋白磷酸酶所作用(zuyng)的氨基酸残基而分类,蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶个别(gbi)的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同时作用于酪氨酸和丝/苏氨酸残基,2.蛋白(dnbi)磷酸酶拮抗蛋白(dnbi)激酶诱导的效应,第三十七页，共八十九页。,（二）许多信号通路涉及蛋白丝/苏氨酸激酶(jmi)的作用,细胞内重要(zhngyo)的蛋白丝/苏氨酸激酶受环核苷酸调控的PKA和PKG受DAG/Ca2+调控的PKC受Ca2+/CaM调控的Ca2+/CaM-PK受PIP3调控的PKB受丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase,MAPK）,第三十八页，共八十九页。,（三）蛋白酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）转导细胞(xbo)增殖与分化信号,部分膜受体具有(jyu)PTK功能亦称受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase,RTK），在结构上均为单次跨膜蛋白质,生长因子类受体属于(shy)RTK,第三十九页，共八十九页。,非受体型(txng)PTK的主要作用,2.细胞(xbo)内有多种非受体型的PTK,第四十页，共八十九页。,三聚体G蛋白：与7次跨膜受体结合，以亚基（G）和、亚基(G)三聚体的形式(xngsh)存在于细胞质膜内侧。低分子量G蛋白（21kD），如Ras。,三、信号转导蛋白通过蛋白质相互作用传递(chund)信号,（一）G蛋白的GTP/GDP结合状态决定(judng)信号的传递,鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）简称G蛋白，亦称GTP结合蛋白。主要有两类,第四十一页，共八十九页。,三聚体G蛋白(dnbi)介导G蛋白偶联受体传递的信号,亚基（G）、亚基(G),具有多个(du)功能位点亚基具有GTP酶活性,与受体结合并受其活化调节的部位(bwi)亚基结合部位GDP/GTP结合部位与下游效应分子相互作用部位,主要作用是与亚基形