2022年医学专题—第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药.ppt

第六章解热(ji r)镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,第一节 解热(ji r)镇痛药Antipyretic Analgesics,第一页，共八十三页。,作用(zuyng),使发热(f r)的体温恢复正常消除疼痛，钝痛,作用机制(jzh)-花生四烯酸环氧酶抑制剂,作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成解热抑制外周组织前列腺素的生物合成镇痛,第二页，共八十三页。,是作用(zuyng)最强的致热物质,第三页，共八十三页。,致痛物质(wzh),H+，OH-，K+组织胺5-羟色胺缓激肽前列腺素,解热(ji r)、镇痛、消炎,第四页，共八十三页。,区别(qbi),第五页，共八十三页。,分类(fn li),水杨酸类：阿司匹林(s p ln)苯胺类：扑热息痛吡唑酮类：安乃近,第六页，共八十三页。,一、水杨酸类,植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价(linji)合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。,第七页，共八十三页。,水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注(gunzh)的重点。1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。,第八页，共八十三页。,阿司匹林(s p ln)Aspirin,2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水杨酸 2-(Acetyloxy)benzoic acid,第九页，共八十三页。,合成(hchng),无水操作(cozu)反应终点控制：Fe3+,第十页，共八十三页。,水杨酸、酚,主要杂质(zzh)及检查,游离(yul)水杨酸、酚类、酯类,紫堇色,第十一页，共八十三页。,酯类,不溶,第十二页，共八十三页。,副反应产生(chnshng)的杂质-乙酰水杨酸酐,是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，限量控制(kngzh)在0.003%以下。,第十三页，共八十三页。,性质(xngzh),水解(shuji)性,阿司匹林(s p ln)在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。,“邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加快的现象称为邻基促进或邻助效应,第十四页，共八十三页。,醌类（有色(yu s)）,颗粒、温度、湿度(shd)、pH片剂润滑剂,酸性，可作为(zuwi)酰化试剂,第十五页，共八十三页。,阿司匹林若水解后，在空气中可逐渐(zhjin)变为淡黄色、红棕色甚至黑色。,第十六页，共八十三页。,是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断(z dun)了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。,作用(zuyng)机制,第十七页，共八十三页。,临床(ln chun)应用,具有较强的解热镇痛(zhn tn)作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。,第十八页，共八十三页。,缺点(qudin)：胃肠道刺激,游离-COOH，酸性(sun xn)，PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）血栓素合成受阻,第十九页，共八十三页。,结构(jigu)改造,掩蔽(ynb)-COOH,方法：,成盐 成酰胺 成酯5位加氟代苯,第二十页，共八十三页。,拼合原理(yunl)(combination principles)：是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。,水杨酸衍生物，表6-1,6-2,第二十一页，共八十三页。,二、苯胺(bn n)类,乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大(jio d)，后退出了使用。,苯胺在体内(t ni)代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。,第二十二页，共八十三页。,合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期(zhngq)，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。,第二十三页，共八十三页。,另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物(yow)中使用最多的一个，也是解热镇痛药物(yow)的主要品种。良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。,第二十四页，共八十三页。,对乙酰氨基酚（Paracetamol）,N-(4-羟基(qingj)苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛,化学名,第二十五页，共八十三页。,性质(xngzh),为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关(yugun)。pH6时最为稳定，其t1/2为21.8年（25）。鉴别,第二十六页，共八十三页。,合成(hchng),杂质，对氨基酚如何(rh)检查？,第二十七页，共八十三页。,代谢(dixi)途径,中毒如何(rh)解救？,第二十八页，共八十三页。,内容(nirng)小结,解热镇痛药的作用机制，临床用途，分类，代表药阿司匹林，结构，命名，性质，合成，结构改造(gizo)扑热息痛，结构，命名，性质，合成，中毒解救邻助效应、拼合原理,第二十九页，共八十三页。,第二节 非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）,第六章解热(ji r)镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,第三十页，共八十三页。,非甾体抗炎药（NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。抗炎作用机制与其(yq)在体内抑制前列腺素的生物合成有关。,第三十一页，共八十三页。,吡唑酮类：羟布宗吲哚(yn du)乙酸类：吲哚(yn du)美辛邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康苯乙酸类：双氯芬酸钠芳基丙酸类：布洛芬，萘普生,分为六个结构(jigu)类型：,第三十二页，共八十三页。,一、吡唑酮类,早期是吡唑酮-5的结构(jigu)，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。,第三十三页，共八十三页。,3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它具有良好的消炎，镇痛(zhn tn)作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但是毒副作用较大。其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。,第三十四页，共八十三页。,能烯醇化的二酮是必要结构，即4-位上必须有一个H存在，否则丧失(sngsh)抗炎作用。,此类化合物的活性与酸性(sun xn)密切相关,4位上的H带来了药物(yow)的酸性,第三十五页，共八十三页。,酸度，抗炎活性，排尿(pi nio)酸作用，如：,-酮基保泰松,磺吡酮,尿酸排泄(pixi)剂，抗痛风,3,5-吡唑二酮类药物发挥(fhu)抗炎抗风湿作用，必须有适宜的酸性。,第三十六页，共八十三页。,构效关系(gun x),第三十七页，共八十三页。,二、吲哚(yn du)乙酸类,在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平(shupng)较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。,色氨酸 5-羟色胺,第三十八页，共八十三页。,后利用(lyng)炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强25倍吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。,第三十九页，共八十三页。,吲哚(yn du)美辛 lndomethacin,2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚(yn du)-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid,第四十页，共八十三页。,合成(hchng),第四十一页，共八十三页。,Fischer吲哚(yn du)合成法,醛或酮的苯腙和ZnCl2共热时，则失去一分子氨而得到吲哚。是合成(hchng)吲哚衍生物的主要方法。,第四十二页，共八十三页。,结构(jigu)改造,3-位的乙酸(y sun)基是抗炎活性的必需基团酰基苯对位的-Cl可被取代,齐多美辛,第四十三页，共八十三页。,舒林酸体外无活性，在体内被代谢(dixi)为甲硫化物发挥药 效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。,5-位的甲氧基可被-F取代(qdi)吲哚环N=可被-CH=代替,第四十四页，共八十三页。,三、邻氨基(nj)苯甲酸类,又称为灭酸类药物。具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心(xn)、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等。,第四十五页，共八十三页。,第四十六页，共八十三页。,概念(ginin)：电子等排性电子等排体生物电子等排体生物电子等排原理,电子(dinz)等排体互换，-HONHR,第四十七页，共八十三页。,电子(dinz)等排性：元素周期表中同一主族的的元素最外层的电子数目相等，且都有相似的物理化学性质。,电子等排体：这一关系扩大到凡是外层(wi cn)电子数目相同的原子、离子或分子，就称为电子等排体。,第四十八页，共八十三页。,表6-1 常见(chn jin)的的电子等排体,第四十九页，共八十三页。,生物电子等排体：凡是具有相似的分子体积、形状和电子分布等物理或化学性质，而生物活性又相似的分子或基团都可以称为生物电子等排体。有时(yush)也称非经典的电子等排体。,生物电子(dinz)等排体原理：利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，从中进行筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物，是设计研究药物的经典方法。,第五十页，共八十三页。,四、苯乙酸类,代表(dibio)药：双氯芬酸钠,区别(qbi)甲氯芬那酸,第五十一页，共八十三页。,抗炎、镇痛和解热作用很