2022年医学专题—抗糖尿病药(杨).ppt

胰岛素及口服(kuf)降糖药Insulin and Oral hypoglycemic drugs,山西(shn x)医科大学药理教研室杨彩红,第一页，共六十四页。,概述(i sh),糖尿病（diabetes mellitus，DM）是遗传和环境因素引起胰岛素绝对相对不足，导致糖、脂肪、蛋白质代谢异常，而以慢性(mn xng)高血糖为主要临床表现的一种代谢紊乱综合征。,2023/6/21,2,药理(yol)杨彩红,第二页，共六十四页。,典型症状吃多、喝多、尿多、体重减少发病率是一种富贵病发达国家(f d u ji)为5%10%，我国为3%发病原因遗传因素、精神因素、肥胖、长期摄食过多,2023/6/21,3,药理(yol)杨彩红,第三页，共六十四页。,糖尿病分型型DM：胰岛素依赖型DM（IDDM）型DM：非胰岛素依赖型DM（NIDDM）其他(qt)DM：继发性DM及病因未明的DM,2023/6/21,4,药理(yol)杨彩红,第四页，共六十四页。,DM并发症急性：酮症酸中毒（型）非酮症高渗性糖尿病昏迷慢性：可遍及(bin j)全身各重要器官血管病变、神经病变、眼部病变等,2023/6/21,5,药理(yol)杨彩红,第五页，共六十四页。,2023/6/21,6,第六页，共六十四页。,INSULIN,第一节胰岛素,2023/6/21,药理(yol)杨彩红,7,第七页，共六十四页。,来源(liyun)和性质,由胰岛B细胞(xbo)分泌的56kD的酸性蛋白质，51个氨基酸组成、两条多肽链，由两个二硫键连接药用一般多由猪、牛胰腺中提取得到，现可用DNA重组技术合成,2023/6/21,8,药理(yol)杨彩红,第八页，共六十四页。,一、药理作用,（一）代谢作用1、糖代谢：insulin为体内唯一(wi y)降血糖激素，降低血糖,2023/6/21,9,药理(yol)杨彩红,第九页，共六十四页。,血糖(xutng)的来源和去路,正常(zhngchng)血糖值：3.896.11mmol/L,来源(liyun)去路,2023/6/21,10,药理杨彩红,第十页，共六十四页。,insulin降低血糖主要是通过(tnggu)：糖来源减少抑制糖原的分解、抑制糖的异生糖去路增加增加细胞膜对葡萄糖的转运及外周组织对葡萄糖的摄取诱导葡萄糖激酶、丙酮酸脱氢酶，加速葡萄糖的有氧氧化和和无氧酵解促进糖原的合成和贮存,2023/6/21,11,药理(yol)杨彩红,第十一页，共六十四页。,2、脂代谢减少(jinsho)游离脂肪酸和酮体生成抑制脂肪酶，使脂肪分解减慢，促进脂肪酸进入细胞增加脂肪合成酶活性，促进脂肪合成及贮存,2023/6/21,12,药理(yol)杨彩红,第十二页，共六十四页。,3、蛋白质代谢增加(zngji)氨基酸的转运，促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解4、对K的影响促进K内流，增高细胞内K浓度促进NaKATP酶活性，使胞内K浓度，血K,2023/6/21,13,药理(yol)杨彩红,第十三页，共六十四页。,（二）促生长作用(zuyng)1、insulin结构与insulin样生长因子（IGF）相似，可与IGF1受体结合，发挥促生长作用2、与insulin促进蛋白质、脂肪及核酸等合成有关,2023/6/21,14,药理(yol)杨彩红,第十四页，共六十四页。,二、作用(zuyng)机制,insulin本身不进入细胞内，靠靶细胞上的insulin受体来介导insulin受体为酪氨酸蛋白激酶，有、两个亚单位(dnwi)，亚单位(dnwi)可与insulin结合，使亚单位活化，产生效应,2023/6/21,15,药理(yol)杨彩红,第十五页，共六十四页。,亚单位：胞膜外，可结合insulin亚单位：单次跨膜结构，具酪氨酸蛋白激酶（TPK）活性，可催化至少4种底物(d w)磷酸化，这些底物(d w)称为胰岛素受体底物(d w)（IRS）,2023/6/21,16,药理(yol)杨彩红,第十六页，共六十四页。,2023/6/21,17,药理(yol)杨彩红,第十七页，共六十四页。,insulin+insulin receptor,激活(j hu)亚单位TPK活性胰岛素受体底物磷酸化、活化相关磷酸化级联反应通过G蛋白激活PLCIP3使葡萄糖转运蛋白从细胞内分布到细胞膜，加速葡萄糖的转运,2023/6/21,18,药理(yol)杨彩红,第十八页，共六十四页。,三、体内(t ni)过程,口服易被消化酶破坏(phui)，无效，只能注射给药，需皮下im注射，不能iv，皮下注射吸收快，t1/2为910分钟，作用可维持数小时主要在肝、肾灭活严重肝、肾功能不良者影响其灭活,2023/6/21,19,药理(yol)杨彩红,第十九页，共六十四页。,四、药用胰岛素分类(fn li),短效：regulor insulin中效：低精蛋白(dnbi)锌insulin，长效：精蛋白锌insulin，单组胰岛素：抗原性弱，化学成分较纯胰岛素泵：埋在皮下，缓释,2023/6/21,20,药理(yol)杨彩红,第二十页，共六十四页。,五、临床(ln chun)应用,糖尿病型DM经饮食(ynsh)、口服降糖药未获良好控制的型DMDM伴有高热、重症感染（创伤、分娩、怀孕、甲亢或其它消耗性疾病）、手术DM伴有严重并发症：酮症，高渗性高血糖昏迷，乳酸中毒伴高血糖时全胰腺切除继发DM,2023/6/21,21,药理(yol)杨彩红,第二十一页，共六十四页。,细胞内缺钾时补钾用极化液：GluinsulinKCl（GIK）防治心肌梗死(xn j n s)时的心律失常,2023/6/21,22,药理(yol)杨彩红,五、临床(ln chun)应用,第二十二页，共六十四页。,六、不良反应,（一）低血糖表现：饥饿感、心悸、面色苍白、出汗、焦虑(jiol)、震颤，严重者休克、死亡有些老人可出现无警觉性低血糖昏迷,2023/6/21,23,药理(yol)杨彩红,第二十三页，共六十四页。,防治教会患者熟知其前兆及轻微症状，及时采取措施（摄食）一旦发生(fshng)：轻度：口服糖水重度：50%Glu，iv，2040ml中效、长效胰岛素内加锌，低血糖表现为头晕、嗜睡、神经情绪异常、运动障碍,2023/6/21,24,药理(yol)杨彩红,第二十四页，共六十四页。,（二）过敏反应一般轻微而短暂，如皮疹(pzhn)、荨麻疹、血管神经性水肿，换猪胰岛素高纯度胰岛素即可一旦发生，可用H1受体阻断药GC治疗（三）注射局部反应注射部位皮下脂肪萎缩增生，可换用高纯度胰岛素,2023/6/21,25,药理(yol)杨彩红,第二十五页，共六十四页。,（四）胰岛素耐受性（抵抗性）长期应用(yngyng)对胰岛素的敏感性，每天用时超过200U慢性耐受急性耐受,2023/6/21,26,药理(yol)杨彩红,第二十六页，共六十四页。,产生机制：（1）受体前机制：体内产生抗体，阻止胰岛素向受体转运（2）受体水平：受体亲和力降低，数目减少（3）受体后机制：后续信号(xnho)传导障碍，葡萄糖转运发生异常,2023/6/21,27,药理(yol)杨彩红,第二十七页，共六十四页。,处理：改用不同动物(dngw)的胰岛素制剂加用口服降血糖药改用高纯度胰岛素,2023/6/21,28,药理(yol)杨彩红,第二十八页，共六十四页。,第二节口服(kuf)降血糖药,2023/6/21,药理(yol)杨彩红,29,第二十九页，共六十四页。,分类(fn li),磺酰脲类双胍类葡萄(p to)糖苷酶抑制剂胰岛素增敏药餐时血糖调节剂,2023/6/21,30,药理(yol)杨彩红,第三十页，共六十四页。,一、磺酰脲类Sulfonylureas,品种最多、应用最广与磺胺类药结构相似，为最早的一类(y li)药可分为三代一代：甲苯磺丁脲（tolbutamide，D860，甲糖宁）氯磺丙脲（chlorpropamide）,2023/6/21,药理(yol)杨彩红,31,第三十一页，共六十四页。,二代：降糖作用(zuyng)强，不良反应少格列苯脲（glibenclamide，优降糖）常用格列吡嗪（glipizide，吡磺环己脲，美吡达）格列美脲（亚莫利、迪北、万苏平）格列喹酮（糖适平）,2023/6/21,32,药理(yol)杨彩红,第三十二页，共六十四页。,三代：格列齐特（gliclazide，达美康）格列波脲抗血栓作用强，可抑制血小板聚集、粘附，启动(qdng)纤溶系统，可对抗DM的微血病变,2023/6/21,33,药理(yol)杨彩红,第三十三页，共六十四页。,（一）药理作用,1降血糖对正常人有轻、中度DM有效对重度或完全(wnqun)切除胰腺的DM无效,2023/6/21,34,药理(yol)杨彩红,第三十四页，共六十四页。,机制促进insulin释放药物和B细胞膜上磺酰脲受体结合，阻断细胞膜上ATP敏感的K通道，阻止 K外流，引起细胞膜去极化，进而(jn r)使电压依赖性钙通道开放，使Ca2内流，胞内Ca2，促进insulin分泌。,2023/6/21,35,药理(yol)杨彩红,第三十五页，共六十四页。,增强insulin的作用增强靶细胞对 insulin的敏感性增加insulin受体的数目、亲和力抑制insulin代谢减少insulin和血浆蛋白(dnbi)结合，使游离insulin抑制胰高血糖素的分泌可能是由于insulin和生长抑素释放增加，进而抑制胰高血糖素分泌,2023/6/21,36,药理(yol)杨彩红,第三十六页，共六十四页。,2影响凝血功能(gngnng)（抗血栓）格列齐特、格列波脲可抑制血小板粘附，激活纤溶系统，刺激纤溶酶原合成，恢复纤溶酶活性减轻DM微血管并发症3抗利尿作用治疗尿崩症氯磺丙脲促进ADH分泌，增强其作用,2023/6/21,37,药理(yol)杨彩红,第三十七页，共六十四页。,（二）体内(t ni)过程,口服吸收迅速完全，血浆蛋白(dnbi)结合率很高在肝内代谢，肾脏排出氯磺丙脲吸收慢，易蓄积易引起持久低血糖（许多国家已不用）,2023/6/21,38,药理(yol)杨彩红,第三十八页，共六十四页。,（三）临床(ln chun)应用,1糖尿病（1）轻、中度的，胰岛功能尚未完全(wnqun)丧失，饮食控制无效的型DM（2）每日用量在 40IU以下的病人单用饮食控制无效（3）有insulin抵抗的患者，可加用,2023/6/21,39,药理(yol)杨彩红,第三十九页，共六十四页。,注：本类药之间无交叉耐受，用甲苯磺丁脲无效(wxio)，用其他有效可在用药612个月突然失效，可加用其他口服降糖药，但最终一般需用insulin治疗2尿崩症：氯磺丙脲,2023/6/21,40,药理(yol)杨彩红,第四十页，共六十四页。,（四）不良反应,1胃肠反应常见恶心、呕吐、胃痛偶见肝损伤和胆汁(dnzh)淤积2其他过敏反应CNS反应：眩晕、嗜睡、共济失调骨髓抑制：白细胞、血小板，溶血性贫血,2023/6/21,41,药理(yol)杨彩红,第四十一页，共六十四页。,3低血糖不多见，氯磺丙脲、格列本脲可引起(ynq)持久性低血糖处理不当可引起不可逆损伤或死亡老年患者和肝肾功能不良者更易发生由于低血糖往往持续较久，必须反复注射葡萄糖解救,2023/6/21,42,药理(yol)杨彩红,第四十二页，共六十四页。,二、双胍类Biguanides,常用药物二甲(r ji)双胍（metformin，甲福明降糖片，格华止）苯乙福明（phenformin，苯乙双胍降糖灵）不良反应多，欧美已淘汰,2023/6/21,43,药理(yol)杨彩红,第四十三页，共六十四页。,药理作用,1降血糖明显降低DM病人血糖，对正常人无影响，作用(zuyng)机制与insulin无关2降血脂作用LDL，VLDL，TG，Ch，延缓DM的血管并发症,2023/6/21,44,药理(yol)杨彩红,第四十四页，共六十四页。,抗高血糖药,减少血糖的来源减少Glu的吸