2022年医学专题—脑老化2010-ok.ppt

阿尔茨海默病与阿尔茨海默病与Wnt/-catenin 信号信号(xnho)(xnho)途径途径中国医科大学中国医科大学生物化学生物化学(shnwhuxu)与分子生物学教研室与分子生物学教研室孙黎光孙黎光第一页，共一百二十二页。学习学习(xux)（learning）指我们获得新知）指我们获得新知识或新技能的过程。识或新技能的过程。记忆记忆（memory）指将这种知识或新指将这种知识或新技能编码、储存及随后读出的过程。技能编码、储存及随后读出的过程。第二页，共一百二十二页。海参(aplysia)有简单的神经系统（20000个神经细胞）和一个腮回缩反射用于研究(ynji)学习记忆EricKandel 2000年诺贝尔生理年诺贝尔生理(shngl)/医学奖医学奖美国哥伦比亚大学美国哥伦比亚大学炉架炉架喷水管温和刺激温和刺激(cj)喷水管喷水管 鳃和喷水管收缩鳃和喷水管收缩(缩鳃反射缩鳃反射)第三页，共一百二十二页。第四页，共一百二十二页。短期记忆短期记忆(jy)(jy)：几分钟几小时几分钟几小时弱刺激弱刺激cAMPPK特定的离子通道蛋白磷酸化特定的离子通道蛋白磷酸化Ca2+进入进入神经递质释放神经递质释放短期记忆短期记忆第五页，共一百二十二页。长期记忆：几个星期长期记忆：几个星期 强强刺刺激激cAMPPK不不同同蛋蛋白白磷磷酸酸化化产产生生新新蛋蛋白白质质突突触触结结构构功功能能改改变变(形形状状增增大大，突突触触功功能能持持久久增增强强)神神经经递递质质释释放放长期记忆长期记忆如如果果新新蛋蛋白白质质合合成成被被阻阻止止(zzh)长长期期记记忆忆将将消消失，短期记忆不受影响失，短期记忆不受影响。第六页，共一百二十二页。老化老化(ageing)：老化是一种：老化是一种生理过程生理过程，指的是增龄，指的是增龄变化。变化。衰老衰老(senility)：衰老是一种：衰老是一种病理改变病理改变，是指过早、，是指过早、过快出现老化改变。衰老是生命发展的后一阶段，主过快出现老化改变。衰老是生命发展的后一阶段，主要指有机体性成熟后所发生的与时间有关的各种改变。要指有机体性成熟后所发生的与时间有关的各种改变。在此阶段中形态在此阶段中形态(xngti)(xngti)结构出现衰退现象，伴随着功结构出现衰退现象，伴随着功能的下降，有机体对环境的应激能力也相应减弱能的下降，有机体对环境的应激能力也相应减弱。第七页，共一百二十二页。脑老化脑老化：是人体增龄过程中，神经元缓慢：是人体增龄过程中，神经元缓慢发生的退行性改变发生的退行性改变(神经原群体缺失神经原群体缺失(qush)和和包涵体的形成包涵体的形成)，表现为脑体积减少，神，表现为脑体积减少，神经功能减退，不能有效维持机体的内环境经功能减退，不能有效维持机体的内环境恒定和对外环境的适应能力降低。恒定和对外环境的适应能力降低。第八页，共一百二十二页。神经系统老化表现：神经系统老化表现：（一）脑的大体改变（一）脑的大体改变脑组织出现脑回缩小、脑沟变宽，以额、颞、脑组织出现脑回缩小、脑沟变宽，以额、颞、顶叶顶叶(dny)为最明显。为最明显。由于脑体积减少，含液体的由于脑体积减少，含液体的腔隙增加，使脑体积和颅腔容量的比例逐渐下降。腔隙增加，使脑体积和颅腔容量的比例逐渐下降。脑膜松弛，侧腔室扩大，特别在半卵圆中心，可脑膜松弛，侧腔室扩大，特别在半卵圆中心，可出现脑室角变钝，第出现脑室角变钝，第3、4脑室和大脑导水管也可脑室和大脑导水管也可扩大。扩大。第九页，共一百二十二页。（二）细胞水平的改变（二）细胞水平的改变神经元在神经元在生后停止分裂，即数目不再增加生后停止分裂，即数目不再增加。现。现在认为很多在认为很多神经元变小、萎缩的增龄变化是脑体神经元变小、萎缩的增龄变化是脑体积减少的主要积减少的主要(zhyo)原因原因。大多数脑干颅神经如耳。大多数脑干颅神经如耳蜗、滑车、外展和面神经核的神经元数不随增蜗、滑车、外展和面神经核的神经元数不随增龄而改变，但在儿茶酚胺能的神经核团中，在龄而改变，但在儿茶酚胺能的神经核团中，在蓝斑复合体、黑质和迷走背核的神经数目随年蓝斑复合体、黑质和迷走背核的神经数目随年龄而减少，但背缝核的无改变。龄而减少，但背缝核的无改变。第十页，共一百二十二页。在下丘脑、乳头体无神经元丢失，视上核在下丘脑、乳头体无神经元丢失，视上核和室旁核的细胞密度和室旁核的细胞密度(md)无改变，而含加压无改变，而含加压素的视交叉核和性二形性的神经原随年龄素的视交叉核和性二形性的神经原随年龄而减少。但它们含血管活性肠肽的细胞数而减少。但它们含血管活性肠肽的细胞数没有改变。没有改变。第十一页，共一百二十二页。（三）分子水平改变三）分子水平改变(gibin)神经元在分子水平上的增龄改变，主要表现在两个方神经元在分子水平上的增龄改变，主要表现在两个方面：面：老年斑老年斑（senileplague,SP)（细胞外）（细胞外）神经元纤维缠结神经元纤维缠结（Neurofibrillarytangle,NFT)的形成的形成（细胞内）它们可在青壮年时出现，且逐渐增加，百岁（细胞内）它们可在青壮年时出现，且逐渐增加，百岁老人的发生率可达老人的发生率可达100%。第十二页，共一百二十二页。阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimer,s disease,AD)第十三页，共一百二十二页。阿尔茨海默病阿尔茨海默病(AD)是病因未明的原发性退行性脑是病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年前期或老年期，潜隐起变性疾病。多起病于老年前期或老年期，潜隐起病，缓慢进展，病，缓慢进展，以智能损害以智能损害为主。病理改变主要为为主。病理改变主要为皮层皮层(p cng)(p cng)弥漫性脑萎缩，神经元大量减少，并可见弥漫性脑萎缩，神经元大量减少，并可见老年斑、神经元纤维缠结老年斑、神经元纤维缠结、颗粒性空泡小体颗粒性空泡小体等病变等病变.第十四页，共一百二十二页。1911.2.6-2004.6.5第十五页，共一百二十二页。我国我国65岁及以上老人占总人口的比例从岁及以上老人占总人口的比例从1990年的年的5.57%增至增至2000年的年的6.96%,现已达现已达8811万。万。我国目前老年期痴呆的患病人数约占全世界老年期痴呆我国目前老年期痴呆的患病人数约占全世界老年期痴呆患者的患者的1/4。但这些患者的就诊率非常低。但这些患者的就诊率非常低。病程病程20年，早期年，早期9年，中度年，中度5年，恶化年，恶化6年。年。死亡率占第四（心脏病，肿瘤，中风）死亡率占第四（心脏病，肿瘤，中风）智力、记忆、感觉、定向判断能力不可逆退化，进行性智力、记忆、感觉、定向判断能力不可逆退化，进行性远近记忆力障碍，情绪改变，行为异常远近记忆力障碍，情绪改变，行为异常(ychng)，意识模，意识模糊。死于肺炎，尿路感染等。糊。死于肺炎，尿路感染等。在在9月月21日世界阿尔茨海默病日日世界阿尔茨海默病日(世界老年痴呆日世界老年痴呆日)。第十六页，共一百二十二页。AD的病理性结构的病理性结构(jigu)(jigu)改变改变：细胞内细胞内神经原纤维神经原纤维(xinwi)缠结缠结(NFT):NFT沉积在沉积在海马、新皮质的锥体细胞等；海马、新皮质的锥体细胞等；细胞外细胞外老年斑老年斑（SP）:弥散性老年斑弥散性老年斑A蛋白聚集，海马蛋白聚集，海马(him)、额叶皮质；、额叶皮质；第十七页，共一百二十二页。1.1.老年斑老年斑（SP）SP主要由主要由淀粉样肽（淀粉样肽（-amyloid,A）沉积而成。）沉积而成。A由由3943个氨基酸组成，它来自相对分子质量大的前体个氨基酸组成，它来自相对分子质量大的前体蛋白（蛋白（-Amyloidprecursorprotein,APP)。APP由由695个氨基酸组成（个氨基酸组成（APP695），包括有），包括有神经保护作用的神经保护作用的NTF(N-C-terminalfragment)和有神经细胞毒的和有神经细胞毒的CTF两部分（两部分（C-terminalfragment）。）。NTF即即sAPP(可溶性可溶性APP)，具有，具有(jyu)促进神经轴突生长、突触形成的功能。促进神经轴突生长、突触形成的功能。A的沉积与年龄成正比。的沉积与年龄成正比。第十八页，共一百二十二页。-siteAPPcleavingE第十九页，共一百二十二页。APP（-amyloidprecursorprotein）高尔基体高尔基体N-O-键处糖基化、硫化键处糖基化、硫化(lihu)、磷酸化、磷酸化细胞膜跨膜蛋白细胞膜跨膜蛋白，脑、肺、肾、肌、脾等，脑、肺、肾、肌、脾等-淀粉(dinfn)样前体蛋白第二十页，共一百二十二页。APP的功能：的功能：1.1.蛋白酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；2.2.促进细胞生长、繁殖；促进细胞生长、繁殖；3.3.促进细胞与细胞、细胞与基质间的粘着；促进细胞与细胞、细胞与基质间的粘着；4.4.细胞表面细胞表面(biomin)(biomin)的受体，与肝素的受体，与肝素 和某些金和某些金属离子结合。属离子结合。第二十一页，共一百二十二页。A(amyloid-peptide,-淀粉(dinfn)样肽)的生成：的生成：APP(695AA)某些蛋白酶降解某些蛋白酶降解(jin ji)(jin ji)(、分泌酶分泌酶)A(3942AA)APP由两条通路切割由两条通路切割:-分泌分泌(fnm)酶介导酶介导;生成非病理肽生成非病理肽,发生在磷脂丰富区发生在磷脂丰富区,-分泌分泌酶介导酶介导;生成生成A,发生在鞘磷脂发生在鞘磷脂/胆固醇丰富区胆固醇丰富区第二十二页，共一百二十二页。(Non-pathogenic peptide)微纤维(xinwi)形成第二十三页，共一百二十二页。A第二十四页，共一百二十二页。A第二十五页，共一百二十二页。A第二十六页，共一百二十二页。紅色的為老年斑，綠色為小神经紅色的為老年斑，綠色為小神经(shnjng)(shnjng)胶质细胞胶质细胞 microglia）第二十七页，共一百二十二页。1.A具有重要生理功能具有重要生理功能APP分子内信号即是分子内信号即是A，A是是APP正确转运正确转运(zhunyn)所必需所必需的肽段，具有重要生理功能：的肽段，具有重要生理功能：a.神经营养作用：神经营养作用：正常生理浓度时，正常生理浓度时，促进神经突起生长，促进神经突起生长，神经营养；神经营养；b.胆碱神经原的调节物质胆碱神经原的调节物质;c.APP经轴突运输的信号经轴突运输的信号第二十八页，共一百二十二页。抑制胆碱能神经元摄取胆碱和抑制胆碱乙酰转移酶抑制胆碱能神经元摄取胆碱和抑制胆碱乙酰转移酶ChAT（胆碱乙胆碱乙酰辅酶酰辅酶A乙酰胆碱乙酰胆碱+辅酶辅酶A）活性，使）活性，使乙酰胆碱合成减少乙酰胆碱合成减少A是胆碱能神经元是胆碱能神经元的神经调节物，可对胆碱能性神经元造成损害，使突触丢失和神经原功能低的神经调节物，可对胆碱能性神经元造成损害，使突触丢失和神经原功能低下，神经元皱缩下，神经元皱缩(zhusu)变小，甚至死亡。变小，甚至死亡。许多神经元体积变小是脑老化许多神经元体积变小是脑老化的重要特征的重要特征。也是也是App轴浆转运的信号。轴浆转运的信号。树突萎缩树突萎缩(wisu)，轴突回缩变厚，轴突回缩变厚，胞体树突间出现空泡样包含体胞体树突间出现空泡样包含体2.2.神经神经(shnjng)(shnjng)毒性作用毒性作用：高于营养浓度高于营养浓度 晚期神经元晚期神经元第二十九页，共一百二十二页。A毒性作用机制：毒性作用机制：抑制神经元对葡萄糖的摄取，抑制神经元对葡萄糖的摄取，增加谷氨酸的释放，增加谷氨酸的释放，胞内钙稳态破坏胞内钙稳态破坏(phui)、胞内、胞内Ca2超载，超载，影响影响M1受体后信息转导，受体后信息转导，细胞活性氧产生，细胞活性氧产生，对各种伤害性刺激反应增强，对各种伤害性刺激反应增强，神经细胞的退行性变性可神经细胞的退行性变性可能是新的细胞死亡形式能是新的细胞死亡形式neurodegene