2022年医学专题—肠促胰素与2型糖尿病(1).ppt

肠促胰素与肠促胰素与2型糖尿病型糖尿病-从基础从基础(jch)到临床到临床新疆医科大学第五附属新疆医科大学第五附属(fsh)医院内分泌科医院内分泌科王敏哲王敏哲第一页，共三十九页。1.1.糖尿病为进展性疾病，特征表现为：糖尿病为进展性疾病，特征表现为：细胞功能下降细胞功能下降血糖控制恶化血糖控制恶化微血管并发症微血管并发症大血管并发症风险增加大血管并发症风险增加2.2.在控制血糖的治疗中，医生在控制血糖的治疗中，医生(yshng)(yshng)、患者将面临着：、患者将面临着：低血糖风险增加低血糖风险增加体重增加体重增加复杂的治疗方案复杂的治疗方案自我监测的需求增加自我监测的需求增加 2 2型糖尿病治疗型糖尿病治疗(zhlio)(zhlio)面临的挑战面临的挑战第二页，共三十九页。6.2%upper limit of normal rangeMedian HbA1c(%)Conventional*GlibenclamideMetforminInsulinUKPDS6789Years from randomisation24681007.58.56.5Recommended treatment target 15 mmol/L;ADA clinical practice recommendations.UKPDS 34,n=1704UKPDS 34.Lancet 1998:352:85465;Kahn et al(ADOPT).NEJM 2006;355(23):242743第三页，共三十九页。体重增加体重增加Glibenclamide(n=277)Years from randomisationInsulin(n=409)Metformin(n=342)Conventional treatment(n=411);diet initially then sulphonylureas,insulin and/or metformin if FPG 15 mmol/LUKPDS:up to 8 kg in 12 yearsADOPT:up to 4.8 kg in 5 yearsWeight(kg)Rosiglitazone,0.7(0.6 to 0.8)Metformin,-0.3(-0.4 to-0.2)*Glibenclamide,-0.2(-0.3 to 0.0)*Change in weight(kg)015036912876432Years0123459692880100UKPDS 34.Lancet 1998:352:85465.n=at baseline;Kahn et al(ADOPT).NEJM 2006;355(23):242743第四页，共三十九页。低血糖低血糖p0.05 glibenclamide vs.rosiglitazonePatients with hypoglycaemia*(%)1039051015202530354045Rosiglitazone Metformin Glibenclamide12Hypoglycaemia,events/patient/year*051020GlargineNPH*All symptomatic hypoglycaemic events15*Patients self-reporting(unconfirmed)hypoglycaemiaRiddle et al.Diabetes Care 2003;26:3080;Kahn et al(ADOPT).NEJM 2006;355:242743第五页，共三十九页。2 2型糖尿病的自然进展病史导致的结果是：型糖尿病的自然进展病史导致的结果是：逐步升级逐步升级(shng j)(shng j)的治疗方法的治疗方法2型糖尿病的进展(jnzhn)过程:HbA1c,FPG 和 PPG 恶化(hu)治疗加强伴随着体重增加及低血糖Beta细胞功能下降Incretin的治疗会改变这些状况吗？第六页，共三十九页。何谓(hwi)肠促胰素？1979年肠促胰素肠促胰素被定义为是一类肠源性激素，包括胃肠道L细胞生成的胰高血糖素肽1(GLP-1)、K细胞生成的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、血管活性肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)等。肠促胰素效应肠促胰素效应 1986年Nauck等的研究(ynji)显示口服葡萄糖对胰岛素的促泌作用明显高于静脉注射葡萄糖。促泌作用具有明显的葡萄糖依赖性。GLP-1促泌作用明显强于GIP。GLP-1还能发挥延迟胃排空、增加饱食感、从而减轻体重，对胰高血糖素也有葡萄糖依赖性抑制作用，GIP则无以上明显作用。第七页，共三十九页。L-细胞(xbo)(回肠)Proglucagon GLP-1 7-37GLP-1 7-36NH2K细胞(xbo)(空肠)ProGIPGIP 1-42GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1;GIP=Glucose-dependent Insulinotropic PeptideAdapted from Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.GLP-1 和GIP 是进餐后在肠道反应(fnyng)性合成和分泌的 第八页，共三十九页。人体人体(rnt)(rnt)的的GLP-1GLP-1具有多效性干预具有多效性干预大脑大脑(dno)胰岛素分泌(fnm)(葡萄糖依赖)胰高血糖素分泌胰岛素合成 细胞增殖 细胞死亡胰腺胰腺 肝脏肝脏 肝糖输出 神经保护 食欲胃肠道胃肠道减少动力 延迟排空心血管心血管 心脏保护 SBP 心功能 降脂 血管内皮功能 减轻体重肌肉脂肪组织肌肉脂肪组织葡萄糖摄取和储存第九页，共三十九页。Slide No 10患者使用(shyng)后抗体增加的比例 Liraglutide1 020406080100Exenatide+metformin243%8.6%Liraglutide:Liraglutide:与人类与人类GLP-1GLP-1高度高度(god)(god)同源同源(95%)(95%)与人类(rnli)GLP-1的氨基酸有97%同源与人类GLP-1的氨基酸有53%同源 liraglutide 抗体对疗效没有影响Study duration:Liraglutide 26 weeks;exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation;Data on file;2DeFronzo et al.Diabetes Care 2005;28:1092 人类人类 GLP-1LiraglutideExenatide第十页，共三十九页。与受体结合后激活腺苷酸环化酶与受体结合后激活腺苷酸环化酶形成形成cAMP对对 细胞细胞KATP通道的作用（关闭通道的作用（关闭通道，提高细胞膜势，增加通道，提高细胞膜势，增加(zngji)对葡萄糖的敏感性）对葡萄糖的敏感性）释放细胞内储存的释放细胞内储存的Ca 2+增加可释放的胰岛素分泌囊泡数增加可释放的胰岛素分泌囊泡数量量Holst JJ,et al.physiological reviews 87：1409-1439，2007Doyle ME,Egan JM.Pharmacol ther 2007增加细胞内的钙浓度可能加强胰增加细胞内的钙浓度可能加强胰岛素基因转录岛素基因转录(zhun l)GLP-1增加胰岛素增加胰岛素mRNA水水平平通过调节胰岛素转录通过调节胰岛素转录通过稳定胰岛素通过稳定胰岛素mRNA增加增加PDX-1 mRNA及蛋白水平及蛋白水平快速快速(kui s)作用作用慢速作用慢速作用GLP-1GLP-1对对B B细胞的作用细胞的作用第十一页，共三十九页。Type 2 Diabetes20151050*P0.05 NGT vs type 2 diabetes.Toft-Nielsen MB,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3717-3723.Postprandial GLP-1 Levels Are Decreased in IGT and Type 2 Diabetes060120180240Time(minutes)GLP-1(pmol/L)Impaired Glucose Tolerance(IGT)Normal Glucose Tolerance(NGT)*Meal第十二页，共三十九页。正常人和2型糖尿病患者静脉注射(jn mi zh sh)和口服葡萄糖后细胞的反应 正常人正常人2型糖尿病型糖尿病p 0.05p0.05p:NSp:NSnmol/lxmin/mmol/lTronier B et al.Diab Res Clin Pract 1985;(Suppl 1):568 2型糖尿病患者(hunzh)缺乏“肠促胰岛素作用”胰岛素第十三页，共三十九页。GLP-1(Liraglutide)在体外刺激在体外刺激细胞细胞(xbo)增生增生 -GLP-1 +GLP-1GLP-1(ng/ml)0131030100300BrdUpositivecells(%)第十四页，共三十九页。治疗(zhlio)后胰岛素染色增强 体内试验中体内试验中GLP-1刺激刺激细胞细胞(xbo)生长生长 GLP-1使用(shyng)2周可以完全预防8周大的ZDF大鼠发生糖尿病 细胞的增生和体积趋于正常 GLP-1+-+-第十五页，共三十九页。人类(rnli)细胞对GH和GLP-1(Liraglutide)的增生反应 胰岛素(绿色(l s)BrdU(红色)胰岛素和 BrdU第十六页，共三十九页。GLP-1抑制细胞因子介导的抑制细胞因子介导的细胞细胞(xbo)凋亡凋亡 DNAcontentCellnumberApoptotic cell interval对照(duzho)：2.7%凋亡细胞细胞因子介导的凋亡:19.8%GLP-1 预防凋亡:3.9%第十七页，共三十九页。GLP-1GLP-1对胰岛对胰岛 细胞细胞(xbo)(xbo)的保护作的保护作用用增强胰岛素生物合成，刺激胰岛素基因增强胰岛素生物合成，刺激胰岛素基因转录，增加转录，增加GLUT-2和葡糖激酶和葡糖激酶mRNA的的表达，促进表达，促进 细胞细胞增殖，抑制增殖，抑制 细胞凋亡，细胞凋亡，诱导诱导(yudo)(yudo)胰岛新生，从而胰岛新生，从而增加增加 细胞数量。细胞数量。对抗对抗LDL-cLDL-c对对 细胞细胞增殖的抑制作用。增殖的抑制作用。抑制抑制IL-1 诱导诱导的的 细胞凋亡，细胞凋亡，促进促进 细胞细胞增殖。增殖。第十八页，共三十九页。在孤立的人胰岛在孤立的人胰岛GLP-1GLP-1治疗抑制治疗抑制 细胞细胞(xbo)(xbo)凋亡凋亡VehicleGLP-1Farilla et al.Endocrinology 2003;144:5149-58 Day 1Day 3Day 5第十九页，共三十九页。Fehse F et al.J Clin Endocrinol Metab 2005;90(11):5991-5997Healthy subjects,PlaceboType 2 diabetes,PlaceboType 2 diabetes,ExenatideExenatide vs HealthyExenatide vs PlaceboP=0.0002P=0.0002P=0.0029Time(min)Insulin secretion(pmol/kg/min)Mean(SE);N=25.快速快速(kui s)(kui s)输入输入GLP-1GLP-1可恢复一相胰岛素分泌可恢复一相胰岛素分泌（T2DMT2DM）第二十页，共三十九页。Insulin(pmol/L)Hyperglycaemic clamp(20 mmol/L)plus arginineArginineVisbll et al.Di