2022年医学专题—抗凝药的基础及应用2.pptx

抗凝血药分类抗凝血药分类(fn li)及作用机及作用机制制抗凝血药抗凝血药（anticoagulants）:是一些干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。主要用于血栓(xushun)栓塞性疾病的预防与治疗。第一页，共四十三页。抗凝（血酶）药物：抗凝（血酶）药物：普通肝素（普通肝素（UFHUFH）低分子肝素（）低分子肝素（LMWHLMWH）维生素维生素K K拮抗剂（拮抗剂（VKAVKA）磺达肝癸钠磺达肝癸钠 水蛭水蛭(shuzh)素素 比伐卢定比伐卢定抗血小板药物：抗血小板药物：环氧化酶抑制剂：阿司匹林环氧化酶抑制剂：阿司匹林 ADP ADP受体拮抗剂：抵克力得、氯吡格雷受体拮抗剂：抵克力得、氯吡格雷 血小板糖蛋白血小板糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa受体拮抗剂（替罗非班受体拮抗剂（替罗非班/依依替巴肽）替巴肽）溶栓药物：溶栓药物：抗纤维蛋白：抗纤维蛋白：tPAtPA 抗纤维蛋白和纤维蛋白元：抗纤维蛋白和纤维蛋白元：UK,SK UK,SK 第二页，共四十三页。动脉动脉(dngmi)血栓和静脉血栓的血栓和静脉血栓的差别 白血栓白血栓“动脉血栓动脉血栓”红血栓红血栓“静脉血栓静脉血栓”高流速低流速纤维蛋白纤维蛋白红细胞红细胞红细胞红细胞纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板 血小板血小板 房颤患者的心房血栓属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中的主要原因房颤患者的心房血栓属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中的主要原因动脉血栓：血流速度(sd)快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主。第三页，共四十三页。*凝血级联的主要凝血级联的主要(zhyo)步骤步骤凝血酶原酶复合物凝血酶原酶复合物凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白第四页，共四十三页。内源性途径内源性途径(tjng)aaaCa2+VaPLaCa2+PLa纤维蛋白纤维蛋白单体单体 aCa2+PL外源性途径外源性途径(tjng)组织组织(zzh)损伤损伤 a纤维蛋白纤维蛋白多聚体多聚体a异物异物因子复因子复合物合物凝血酶原酶凝血酶原酶复合物复合物第五页，共四十三页。ATIII+Xa+IIa普通肝素1930s1930sATIII+Xa静脉间接Xa因子抑制剂20022002IIa口服直接凝血酶抑制剂20042004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子肝素1980s1980sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林1940s1940sXa口服直接Xa因子抑制剂20082008IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s1990s抗凝药物抗凝药物(yow)发展发展史史多靶点iv多靶点po多靶点IH单靶点po/iv双靶点iv单靶点po第六页，共四十三页。目录(ml)肝素肝素(n s)篇篇水蛭水蛭(shuzh)素篇素篇目录结构目录结构目录结构目录结构华法林篇华法林篇新型口服抗凝血药篇新型口服抗凝血药篇第七页，共四十三页。肝素(n s)篇第八页，共四十三页。新型抗凝血药新型抗凝血药(凝血酶凝血酶IIa、Xa抑制剂抑制剂)抗凝血药种类抗凝血药种类(zhngli)：肝素类是最经典的肠外用药抗凝药物，因激活抗凝血酶III而间接作用(zuyng)于多个凝血因子。华法林华法林肝素肝素普通肝素低分子量肝素超低分子量肝素肝素类似物第九页，共四十三页。XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白纤维蛋白(xin(xin wi dn bi)wi dn bi)原原纤维蛋白纤维蛋白(xin wi(xin wi dn bi)dn bi)XIIaXIIaVIIaVIIa肝素(n s)组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶IIIIII内源性凝血途径内源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径肝素抗凝机制肝素抗凝机制抗抗抗抗IIaIIa活性与肝素分子量相关，活性与肝素分子量相关，活性与肝素分子量相关，活性与肝素分子量相关，分子量分子量分子量分子量54005400以上才具有抗以上才具有抗以上才具有抗以上才具有抗IIaIIa活性活性活性活性第十页，共四十三页。低分子肝素（低分子肝素（LMWHLMWH）是第二代肝素类抗凝剂，是普通肝素酶解或化学降解产生的片段，与肝素相比具有的优势：优势：出血发生率低于普通肝素，无需实验室检测，病人可居家使用。按体重给药，抗凝效果可以预测。对血小板功能影响小。（IH）更高的生物利用度（90%）VS30%。更长的血浆半衰期4-6hVS0.5-1h。分子量小，与Xa结合选择性高，对IIa作用弱，不影响已形成的凝血酶，抗血栓作用强。缺点：缺点：只能注射给药，不能肌肉注射仍然有HIT风险用药期间适当补钙：长期使用低分子肝素可能导致骨质疏松无有效(yuxio)拮抗剂 常用的低分子肝素：依诺肝素常用的低分子肝素：依诺肝素/达肝素钠达肝素钠/低分子肝素钙（低分子肝素钙（那屈那屈肝素钙）肝素钙）等等临床常用的有低分子肝素钠、钙，与肝素相比LMWH不需要持续静脉滴注，经皮下注射生物利用度高，半衰期较长，出血不良反应较少，一般不需要检测凝血指标。可以(ky)用鱼精蛋白部分中和。二、低分子量肝素二、低分子量肝素(n s)第十一页，共四十三页。禁忌症禁忌症1.有出血危险的器官损伤(snshng)：消化性溃疡 出血性脑血管意外等2.都肝素/低分子肝素及其衍生物过敏3.有与使用肝素有关的血小板减少症病史的4.产后出血及严重肝肾功能不全5.严重高血压 严重颅脑损伤的患者和急性感染性心内膜炎的患者适应症1.预防血栓栓塞性疾病（如心肌梗塞(xn j n s)血栓栓塞性静脉炎）2.治疗血栓栓塞性疾病3.在血液透析中预防血凝块形成4.治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗第十二页，共四十三页。用法用量用法用量低分子低分子(fnz)肝素钙（速碧林）肝素钙（速碧林）规格规格 0.4ml：4100U 0.6ml：6150U预防性用药：每日注射预防性用药：每日注射1次次 适用于所有全麻下施行手术的患者；硬膜外麻醉因理论上有增加(zngji)硬膜外血肿的可能性，术前是否注射酌情考虑。依据血栓栓塞形成危险度选择抗凝治疗时间，普外科手术，肝素平均使用时间10天。治疗期间监测血小板计数，正常情况下，预防剂量的低分子肝素不影响APTT治疗性用药：每日注射治疗性用药：每日注射2次次剂量：依据体重范围 按照。1ml/10kg的剂量每12小时1次（常规剂量：0.4ml/次 4100iu q12h）常规剂量：0.4ml/次 q12h时间：不超过10天，除非禁忌，口服抗凝药尽早使用不稳定心绞痛及非Q波性心肌梗塞：没有低分子(fnz)肝素同溶栓药物联合使用的临床资料，故如有必要性溶栓治疗，建议停止低分子(fnz)肝素治疗；监测：血小板计数，可能需要测定抗凝血因子Xa活性。第十三页，共四十三页。四、化学合成肝素(n sn s)类似物化学全合成的肝素类似物优点优点:皮下注射生物利用度高生物半衰期长抗栓活性较低分子肝素和超低分子肝素强缺点：缺点：无特异性的拮抗剂（经生物素修饰的艾卓肝素，可以用卵白(lunbi)素作为解毒剂）磺达肝素磺达肝素是首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物，是FXa选择性抑制剂，磺达肝素通过对 ATIII活化，高效增强其FXa的抑制(可高达300倍)而发挥作用，在血浆中，磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合，不会引起HIT（血小板减少）。皮下注射生物利用度为 100%，以原型从肾脏排泄。第十四页，共四十三页。VIIaVIIaVaVaXIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIIIa激活激活激活激活(j(j huhuhuhu)激活激活激活激活(j(j huhuhuhu)激活激活激活激活(j(j hu hu hu hu)激活激活激活激活激活激活激活激活组织因子组织因子组织因子组织因子 磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIa磺达肝癸钠磺达肝癸钠四、化学合成肝素类似物第十五页，共四十三页。肝素(n s)低分子肝素(n s)磺达肝癸钠 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠1.生物生物(shngw)利用度利用度(SC)15-30%90%100%2.激活血小板激活血小板 强强 弱弱 无无3.血小板血小板4因子中和因子中和 强强 弱弱 无无4.肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%5.监测抗凝活性监测抗凝活性 常规常规 非常规非常规 不需要不需要6.骨质疏松症骨质疏松症 高高 低低 无无7.清除方式清除方式 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 肾脏肾脏8.半衰期（半衰期（SC)2h 3-5h 17h9.根据体重调整根据体重调整 需要需要 需要需要 不需要不需要10.鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 第十六页，共四十三页。水蛭(shuzh)素篇天然天然(tinrn)水蛭素水蛭素重组重组(zhn z)水水蛭素（来匹芦定）蛭素（来匹芦定）水蛭素类似物水蛭素类似物（比伐芦定、（比伐芦定、RGD-融合水蛭素）融合水蛭素）第十七页，共四十三页。抗凝血药种类抗凝血药种类(zhngli)：水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多个氨基酸组成的小分子蛋白质，是迄今最强的一类天然抗凝物质，通过抑制凝血酶上纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝作用(zuyng)，同时也有抑制血小板聚集作用(zuyng)。缺点：口服抗凝效果弱，大多静脉使用，作用时间短，可存在抗原性。第十八页，共四十三页。VIIaVIIaVaVaXIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIIIa激活激活激活激活(j(j huhuhuhu)激活激活激活激活(j(j huhuhuhu)激活激活激活激活(j(j hu hu hu hu)激活激活激活激活激活激活激活激活组织因子组织因子组织因子组织因子 水蛭素类水蛭素类水蛭素类水蛭素类纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIa水蛭素抗凝机制水蛭素抗凝机制美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白 b/a受体阻滞剂的替代药物第十九页，共四十三页。水蛭水蛭(shuzh)素素直接(zhji)抑制凝血酶IIa抑制(yzh)血小板聚集水蛭素类可被应用于肝素诱导血小板减少症患者的抗凝治疗。水蛭素通过直接抑制游离和结合的凝血酶活性而发挥抗凝血作用，不受血小板释放物质的影响，有明显的量效关系。第二十页，共四十三页。水蛭水蛭(shuzh)素素临床主要临床主要(zhyo)用于用于:肝素导致的血小板减少性血栓预防手术后血栓形成防治冠状动脉成形术后再狭窄不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗DIC、血液透析中血栓形成特点：特点：对已形成的血栓有抗栓作用较少引起出血存在抗原性第二十一页，共四十三页。比比伐卢伐卢定定 比比比比伐卢伐卢伐卢伐卢定不与血定不与血定不与血定不与血浆浆浆浆蛋白，蛋白，蛋白，蛋白，红细红细红细红细胞胞胞胞结结结结合，合，合，合，在在在在血血血血浆浆浆浆中中中中游离游离游离游离存在存在存在存在，不不不不与与与与P P P P450450450450作作作作用。用。用。用。血血血血清清清清中中中中游离游离游离游离的的的的及及及及血栓中血栓中血栓中血栓中结结结结合的凝血酶均能合的凝血酶均能合的凝血酶均能合的凝血酶均能被被被被可可可可逆逆逆逆性性性性抑制抑制抑制抑制，但同但同但同但同时时时时可可可可被被被被凝血酶水凝血酶水凝血酶水凝血酶水解而失解而失解而失解而失活不受血活不受血活不受血活不受血小板小板小板小板释释释释放放放放物物物物质质质质的的的的影响影响影响影响。口服不口服不口服不口服不易吸收易吸收易吸收易吸收，需，需，需，需注射液注射液注射液注射液给给给给药，药，药，药，静脉注射静脉注射静脉注射静脉注射后后后后5m5m5m5minin可以可以可