2022年医学专题—感染性全身炎性反应综合征.ppt

感染性全身炎性反应综合征感染性全身炎性反应综合征与多脏器与多脏器(znq)(znq)功能失常综合征功能失常综合征第一页，共七十一页。多脏器功能失常综合征（MODS）曾被称为多脏衰(Multiple Organ Failure)。全身炎性反应综合征(Systemic Inflammatory Response Syndrome 简称(jinchng)SIRS，(脓毒病综合征）Sepsis Syndrom)或其他命名示如表一，它是危重病监护病房的第一位死亡病因。第二页，共七十一页。表一、多脏器功能(gngnng)失常综合征命名的变迁 命名 提出者及年代序贯性系统衰竭(shuiji)Tilney等1973 多发进行性系统衰竭 Baue1975多脏衰 Eiseman等1977多系统脏器衰竭 Fry等1980脓毒病综合征 Bony1991 全身性炎性反应综合征 ACCP/SCCM1992多脏器功能失常综合征 Marshall1992第三页，共七十一页。自从1973年Tilney等首次报告(bogo)此综合征以来，尽管抗生素一代一代的更新，脏器替代治疗设备年复一年的改进，监护技术及支持疗法更趋完善，至今它的病死率仍无明显下降，四脏衰及四脏衰以上患者的病死率仍高达100。第四页，共七十一页。近年分子生物学研究的进展，对组织损伤、炎症及免疫系统在MODS发病中的作用有了新的认识(rn shi)，例如现在已经认识(rn shi)，MODS的脏器损伤，并非由于外源性因素（如细菌或毒素）的直接作用，更重要的是宿主本身生成的内原性炎性介质的作用。这些研究的新进展，为提高治疗的疗效提供了理论依据。第五页，共七十一页。第一节全身炎性反应综合征与多脏器功能(gngnng)失常综合征的关系 许多疾病的进程(jnchng)都能引发持续性全身炎性反应综合征，最终导致MODS，如创伤、烧伤、休克、心肺复苏不完全、重症胰腺炎等。因为细菌感染是临床最常见的病因，应予特殊的重视。第六页，共七十一页。现已证实细菌及菌体溃解后的产物内毒素是最强烈的免疫炎症激发因素。它诱发促炎性介质激活免疫系统，活化白细胞及血管内皮细胞，引发严重的体循环及微循环血流动力学改变(gibin)，并破坏肠道的屏障功能最终导致MODS。第七页，共七十一页。有一个问题值得我们深思，为什么有些严重感染患者，经抗生素治疗及清除病灶治疗后可以痊愈；而另一些患者虽经抗生素治疗及清除病灶治疗无效死亡。显然，前者的病因是细菌，清除细菌感染和病灶就能治疗成功；后者必有细菌以外的病因，未能清除而死亡。现已认识(rn shi)后者病因是炎性反应持续存在的结局。第八页，共七十一页。80年代初期，我们曾制成内毒素导致的MODS动物模型，实验结果证实，生命器官细胞及亚细胞器的中毒性损害是动物死亡的原因。据此，我们提出了感染性MODS治疗的新对策菌毒并治并研制成功有拮抗内毒素作用中药针剂神农(shn nn)33号，用于临床治疗感染性MODS，取得了一定的疗效。现已认识，它不能阻止持续性炎性反应，故此，它已不符合时代的要求。第九页，共七十一页。全身炎性反应综合征与MODS的关系，既可能是二个独立的病症，也可能是一个(y)病相互联系的二个阶段。概括而论，二者的关系有二个方面。其一，机体遭受各种严重致病打击后。在出现SIRS的同时，即可出现MODS，这种情况SIRS与MODS是同意词。第十页，共七十一页。其二，有些致病性打击并非严重，已经起动了SIRS，当宿主再次遭受或轻或重的打击，如血容量(rngling)不足、失血、缺氧、休克或感染等，宿主的炎性反应可以迅速发展恶化，导致MODS的发生。示意如下图第十一页，共七十一页。各种致病打击 严重打击 中度打击 再次(zi c)打击 SIRS/MODS SIRS 痊愈 MODS 第十二页，共七十一页。第二节.多脏器功能不全的发病(f bng)机理 第十三页，共七十一页。持续性SIRS活化巨噬细胞 血管(xugun)内皮细胞 肠道细菌及产生炎性细胞 损伤及微循环 内毒素移位 因子和介质 障碍MODS第十四页，共七十一页。一、活化(huhu)巨噬细胞产生炎性细胞因子及介质实验研究证明炎性反应持续存在，可以不停息的刺激巨噬细胞过度产生促炎细胞因子，如TNF、IL-1、IL-6、IL-8等，这些细胞因子又可诱发继发的炎性介质，如N0、花生四烯酸代谢产物，缓激肽、组织胺等，随之激活白细胞和血管内皮细胞，参予组织损伤，最终(zu zhn)导致MODS。第十五页，共七十一页。有三种试验结果支持上述的论点：用内毒素攻击动物或脓毒病、创伤、烧伤、胰腺炎、休克等患者(hunzh)，血浆中炎性细胞因子水平均有多倍的增加，并可发展成为MODS。第十六页，共七十一页。机体注入内毒素或TNF.IL-1.等，可以诱发炎性反应和MODS。用单克隆抗体或多克隆抗体阻断细胞因子的释放，可防止试验动物(dngw)受内毒素攻击后发展成为MODS。第十七页，共七十一页。然而临床尚不能证实炎性细胞因子及介质是导致MODS发病的关键性因素，因为临床观察应用单克隆抗体拮抗(ji kn)内毒素，TNF、及IL-1、6、8等，未能改善MODS患者的结局。这种无效的原因，可能是很难确定恰当的阻断时机，例如，对于感染性SIRS动物模型，早期阻断NO的生成，可以促进肺损伤增多死亡。晚期阻断，可以改善休克状态减少死亡。第十八页，共七十一页。有些研究者认为，感染性SIRS发展成为MODS机理，可能是白细胞的凋亡失常。正常情况下，活化的白细胞在局部炎症的周围聚集，约24小时后凋亡，此后被巨噬细胞吞噬避免了蛋白酶及氧自由基释放的危害。但持续性炎性反应刺激巨噬细胞产生的TNF、IL1、6、8，以及细菌溃解后产生的内毒素，均可阻止白细胞的凋亡，从而使炎性反应继续(jx)发展，最终导致MODS的发生。第十九页，共七十一页。二、缺血再灌注损伤(snshng)与微循环障碍 组织损伤随后出现缺血或再灌注损伤，（第二次打击），可以出现MODS。这种背景下，微循环障碍(zhng i)，可由下述三种互相重叠的机制引发：组织细胞供氧不足（缺血）缺血再灌注损伤生成有毒的氧自由基。白细胞及血管内皮细胞的粘附反应 第二十页，共七十一页。缺血的重要性受到临床的支持，如不能保持氧的运送在危重病患者需氧的阈值(y zh)之上，就有很大可能使患者在已有组织损伤的背景下发生MODS，故此，曾有人设法，将氧的运送量增加到超常水平，预防发生MODS，但这种措施是否对患者有益，尚无定论。第二十一页，共七十一页。对于内皮细胞生物学作用的研究，确认了内皮细胞主动参予凝血及炎症的调节，通过凝血因子及炎性介子的相互作用，使内皮细胞与循环(xnhun)血中的白细胞共同作用，促进微循环(xnhun)障碍使组织缺血及损伤。内皮细胞与白细胞互相作用，它是各种启动因素导致组织损伤并引发MODS的共同径路。第二十二页，共七十一页。例如内毒素及某些细胞因子使内皮细胞从非炎性转向促炎性这些活化的内皮细胞可表达组织因子（凝血因子）并激活凝血经路。此外，这些促炎性内皮细胞表达表面受体（ELAM1，ICAM1），促进白细胞活化及粘附(zhnf)，最终导致微循环内血栓形成及白细胞介导的内皮细胞损伤，这样广泛的组织缺血，最终导致脏器衰竭。第二十三页，共七十一页。另一方面，少量细胞因子引发局部的内皮细胞转向促炎性作用，显然对宿主有益，例如在细菌侵袭的病灶部位，有循环血中白细胞聚集，可以清除病灶部位的细菌。如是大量细胞因子及其他介质引发的失控性炎症，将使微循环闭塞，脏器(znq)损伤。白细胞在内皮细胞上粘附可以致成组织损伤，阻止这种粘附反应，组织损伤可不发生。第二十四页，共七十一页。白细胞在内皮细胞上粘附是细胞表面受体的介导。用单克隆抗体阻断白细胞及内皮细胞表面的受体，可减轻缺血再灌注或休克引发的内皮细胞和脏器损伤。另一方面，阻断这二者的受体也可以扩展细菌感染。免疫系统的调节犹如双刃剑，它的进程，既可保护内环境的稳定，也能促进失控(shkn)性炎性反应，导致脏器损伤。第二十五页，共七十一页。缺血再灌注比缺血在MODS的发病中具有更重要的作用。许多脏器的组织(zzh)损伤不在组织(zzh)缺血时发生，而发生在循环开通血流再灌注之后。如若清除或阻断氧自由基的产生，即可预防发生组织(zzh)损伤。氧自由基有多种产生的来源，其中主者要为黄嘌呤氧化酶经路，从黄嘌呤脱氢酶转化成为黄嘌呤氧化酶第二十六页，共七十一页。这种转化在肠组织(zzh)内仅需10秒，在心肌内为8分，在肝、脾、肾、肺组织中大约是30分。这些脏器对缺血再灌注损伤的敏感性不同，它可解释脏器功能衰竭的顺序，为什麽肺脏是最早受累的脏器。实验研究阻断黄嘌呤脱氢酶的转化经路可以有效的保护动物的脏器功能。阻断黄嘌呤氧化酶经路对SIRS或MODS患者的临床效用，尚待验证。第二十七页，共七十一页。三、肠道内细菌(xjn)及内毒素移位 1986年Meakins及Marshall首先(shuxin)提出“肠道是发生MODS的原动力”。此后这一观点受到关注。它部分的解释了一个疑问第二十八页，共七十一页。临床确诊有菌血症或内毒素血症患者，此后死于MODS，其中的39患者尸检未能发现(fxin)感染病灶，认为这是肠道内细菌及内毒素移位的结果。此外，许多危重病人感染的致病菌，多是肠道内细菌如氯脓杆菌，凝固酶阴性葡萄球菌，念球菌以及肠球菌等，这也支持这种观点的成立。第二十九页，共七十一页。动物模型提示，动物受到非感染因素的打击，如创伤、烧伤、失血等，可在肠系膜淋巴腺，门脉及循环血中发现肠道内细菌及内毒素。这种移位的先决条件是肠道屏障功能失常。肠系膜缺血、内毒素血症、休克(xik)、营养不良、广谱抗生素破坏了肠道内生态环境，均可导致肠道屏障功能破坏。第三十页，共七十一页。临床患者发生肠道内细菌移位的报告很少，腹部创伤后肠梗阻患者，剖腹探查曾发现肠系膜淋巴结有细菌移位但很少见有细菌移位至循环血中。目前尚不能完全证实肠道内细菌移位与MODS发生的关系，但肠道内内毒素移位可以诱发(yuf)MODS的论点，已被广泛的接受。第三十一页，共七十一页。许多肠道损伤的动物模型尤其是肠系膜上动脉结扎SMAO模型清楚的显示，孤立的肠道缺血可使宿主发生严重的病理生理学反应，如休克、远隔脏器（肺，肝）损害甚至死亡。82年我们的实验结果曾阐明，SMAO动物模型肺损害（广泛的肺间质出血肉相连及水肿）的发病机理(jl)，它是肠源性内毒素血症引发的结果。第三十二页，共七十一页。近年国外分子生物学的研究突飞猛进，认为它的发病机理不仅与内毒素血症有关，还与巨噬细胞激活后释放(shfng)的炎性介质（如TNF、IL1等）及白细胞的活化有关。第三十三页，共七十一页。实验研究发现，肠缺血引发的肠道屏障破坏，可使肠道发生局部炎性反应，刺激肠管相关淋巴组织(Gut-AssociatedLymphaticTissue简称GALT)释放炎性介质如TNF、IL-1等并引发白细胞和血管内皮细胞活化等系列连锁反应导致(dozh)SIRS/MODS。肠道内GALT占全身淋巴组织总量的2/3-1/2,肠道是全身最大的淋巴组织器官。第三十四页，共七十一页。此外，肠道的免疫系统也可遭受刺激被激活。失血性休克导致肠道低血灌流状态，引发肠道屏障功能破坏及肠道炎症，常态下粪便含有内毒素1mg/克粪便，回肠及结肠内含有108G及G需氧菌及1010厌氧菌/克肠道炎症使GALT暴露在内毒素和细菌的环境之中，在这种情况(qngkung)下，GALT被激活释放细胞因子及其他免疫调节因子。第三十五页，共七十一页。此外的实验证明，失血性休克使肠道缺血3090分钟，门脉血内TNF、IL-1水平明显高于体循环，体循环内TNF、IL-1水平高峰出现的时间晚于门脉血30分钟。总之(zngzh)，肠道低血流灌注状态，可以引发肠道屏障功能破坏及GALT被激活，此后引发系列连锁反应导致SIRS/MODS的发生。示意如下图。第三十六页，共七十一页。肠道低血流灌注状态 肠道屏障破坏(phui