2022年医学专题—再生障碍性贫血讲课.ppt

再生再生(zishng)障碍性贫血障碍性贫血（Aplastic Anemia,AA）徐庆锋徐庆锋第六篇 血液(xuy)系统疾病 第五章第五章高唐县人民高唐县人民(rnmn)(rnmn)医院肿瘤血液科医院肿瘤血液科第一页，共五十六页。1.掌握本病的临床表现和血液学特点，诊断依据和鉴别诊断，治疗方法。2.熟悉本病的病因、骨髓(su)特征性病理改变。3.了解再障发病机制。讲授目的(md)和要求第二页，共五十六页。概述(i sh)(i sh)定义 是一种获得性骨髓造血功能衰竭(shuiji)症。临床表现贫血、出血、感染 分型重型（SAA）、非重型（NSAA）第三页，共五十六页。2023/6/202023/6/204 4再生(zishng)(zishng)障碍性贫血病因学 再障的发病可能再障的发病可能再障的发病可能再障的发病可能(knng)(knng)和下列因素有关：和下列因素有关：和下列因素有关：和下列因素有关：（一）药物因素（一）药物因素（一）药物因素（一）药物因素是最常见的发病因素是最常见的发病因素是最常见的发病因素是最常见的发病因素 （二）化学毒物（二）化学毒物（二）化学毒物（二）化学毒物 （三）电离辐射（三）电离辐射（三）电离辐射（三）电离辐射 （四）病毒感染（四）病毒感染（四）病毒感染（四）病毒感染 （五）免疫因素（五）免疫因素（五）免疫因素（五）免疫因素 （六）遗传因素（六）遗传因素（六）遗传因素（六）遗传因素 （七）其他因素（七）其他因素（七）其他因素（七）其他因素 第四页，共五十六页。2023/6/202023/6/205 5药物药物(yow)(yow)因素因素 药物性再障有两种类型：药物性再障有两种类型：和剂量有关和剂量有关，系药物毒性作用，达到一定剂量就会引，系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各种抗肿瘤药。如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用起骨髓抑制，一般是可逆的，如各种抗肿瘤药。如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的较成熟的多能干细胞，因此发生全血细胞减少时，骨髓仍保留一定量于容易分裂的较成熟的多能干细胞，因此发生全血细胞减少时，骨髓仍保留一定量的多能干细胞，停药后再障可以恢复；白消安和亚硝脲类不仅作用于进入增殖周期的多能干细胞，停药后再障可以恢复；白消安和亚硝脲类不仅作用于进入增殖周期的干细胞，并且也作用于非增殖周期的干细胞，因此常导致长期骨髓抑制难以恢复。的干细胞，并且也作用于非增殖周期的干细胞，因此常导致长期骨髓抑制难以恢复。此外，苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。此外，苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。和剂量关系不大和剂量关系不大，仅个别患者发生造血障碍，多系药物的过敏反应，常导致，仅个别患者发生造血障碍，多系药物的过敏反应，常导致持续性再障。，常见的有氯（合）霉素、有机砷、阿的平、三甲双酮、保泰松、持续性再障。，常见的有氯（合）霉素、有机砷、阿的平、三甲双酮、保泰松、金制剂、氨基比林、吡罗昔康（炎痛喜康）、磺胺、甲砜霉素、卡比马唑（甲金制剂、氨基比林、吡罗昔康（炎痛喜康）、磺胺、甲砜霉素、卡比马唑（甲亢平）、甲巯咪唑（他巴唑）、氯磺丙脲等。药物性再障最常见是由氯霉素引亢平）、甲巯咪唑（他巴唑）、氯磺丙脲等。药物性再障最常见是由氯霉素引起的。氯霉素可发生上述二种类型的药物性再障，氯（合）霉素的化学结构含起的。氯霉素可发生上述二种类型的药物性再障，氯（合）霉素的化学结构含有一个硝基苯环，其骨髓毒性作用与亚硝基有一个硝基苯环，其骨髓毒性作用与亚硝基-氯霉素有关，它可抑制骨髓细胞氯霉素有关，它可抑制骨髓细胞内线粒体内线粒体DNADNA聚合酶，导致聚合酶，导致DNADNA及蛋白质合成减少，也可抑制血红素的合成，幼及蛋白质合成减少，也可抑制血红素的合成，幼红细胞浆内可出现空泡及铁粒幼细胞增多。这种抑制作用是可逆性的，一旦药物停红细胞浆内可出现空泡及铁粒幼细胞增多。这种抑制作用是可逆性的，一旦药物停用，血象即恢复。氯霉素也可引起和剂量关系不大的过敏反应，引起骨髓抑制多发用，血象即恢复。氯霉素也可引起和剂量关系不大的过敏反应，引起骨髓抑制多发生于服用氯霉素后数周或数月，也可在治疗过程中突然发生。其机理可能是通过自生于服用氯霉素后数周或数月，也可在治疗过程中突然发生。其机理可能是通过自身免疫直接身免疫直接(zhji)(zhji)抑制造血干细胞或直接抑制造血干细胞或直接(zhji)(zhji)损伤干细胞的染色体所致。这类损伤干细胞的染色体所致。这类作用往往是不可逆的，即使药物停用。凡干细胞有遗传性缺陷者，对氯霉素的敏感作用往往是不可逆的，即使药物停用。凡干细胞有遗传性缺陷者，对氯霉素的敏感性增加。性增加。第五页，共五十六页。2023/6/202023/6/206 6化学(huxu)(huxu)毒物 苯及其衍化物和再障关系已为许多实验研究所肯定，苯进入苯及其衍化物和再障关系已为许多实验研究所肯定，苯进入人体易固定于富含脂肪的组织，慢性苯中毒时苯主要固定于人体易固定于富含脂肪的组织，慢性苯中毒时苯主要固定于骨髓，苯的骨髓毒性作用是其代谢产物所致，后者可作用于骨髓，苯的骨髓毒性作用是其代谢产物所致，后者可作用于造血祖细胞，抑制其造血祖细胞，抑制其DNA和和RNA的合成，并能损害的合成，并能损害(snhi)(snhi)染色体。改革开放以来，乡镇企业兴起，由于不注意劳动染色体。改革开放以来，乡镇企业兴起，由于不注意劳动保护，苯中毒致再障发病率有所上升。苯中毒再障可呈慢保护，苯中毒致再障发病率有所上升。苯中毒再障可呈慢性型，也可呈急性严重型，以后者居多。性型，也可呈急性严重型，以后者居多。第六页，共五十六页。2023/6/202023/6/207 7电离辐射 线、线或中子(zhngz)(zhngz)可穿过或进入细胞直接损害造血干细胞和骨髓微环境。长期超允许量放射线照射（如放射源事故）可致再障。有报道称全身放射12.5Gy剂量可造成骨髓增生不良，4.5Gy半数受照者死亡，10Gy全部死亡。第七页，共五十六页。2023/6/202023/6/208 8病毒感染 病毒性肝炎和再障的关系已较肯定，称为病毒性肝炎相关性再病毒性肝炎和再障的关系已较肯定，称为病毒性肝炎相关性再病毒性肝炎和再障的关系已较肯定，称为病毒性肝炎相关性再病毒性肝炎和再障的关系已较肯定，称为病毒性肝炎相关性再障，是病毒性肝炎最严重的并发症之一，发生率不到障，是病毒性肝炎最严重的并发症之一，发生率不到障，是病毒性肝炎最严重的并发症之一，发生率不到障，是病毒性肝炎最严重的并发症之一，发生率不到1 10 0，占再障患者的占再障患者的占再障患者的占再障患者的3 32 2。引起再障的肝炎类型至今尚未肯定，。引起再障的肝炎类型至今尚未肯定，。引起再障的肝炎类型至今尚未肯定，。引起再障的肝炎类型至今尚未肯定，约约约约8080由非甲非乙型肝炎引起，可能为丙型肝炎，其余由乙型肝由非甲非乙型肝炎引起，可能为丙型肝炎，其余由乙型肝由非甲非乙型肝炎引起，可能为丙型肝炎，其余由乙型肝由非甲非乙型肝炎引起，可能为丙型肝炎，其余由乙型肝炎引起。肝炎相关性再障临床上有两种类型：急性型居多数，起炎引起。肝炎相关性再障临床上有两种类型：急性型居多数，起炎引起。肝炎相关性再障临床上有两种类型：急性型居多数，起炎引起。肝炎相关性再障临床上有两种类型：急性型居多数，起病急，肝炎和再障发病间期平均病急，肝炎和再障发病间期平均病急，肝炎和再障发病间期平均病急，肝炎和再障发病间期平均1010周左右周左右周左右周左右(zuyu)(zuyu)，肝炎已处于，肝炎已处于，肝炎已处于，肝炎已处于恢复期，但再障病情重，生存期短，发病年龄轻，大多恢复期，但再障病情重，生存期短，发病年龄轻，大多恢复期，但再障病情重，生存期短，发病年龄轻，大多恢复期，但再障病情重，生存期短，发病年龄轻，大多系在非甲非乙型肝炎基础上发病；慢性型属少数，大多系在非甲非乙型肝炎基础上发病；慢性型属少数，大多系在非甲非乙型肝炎基础上发病；慢性型属少数，大多系在非甲非乙型肝炎基础上发病；慢性型属少数，大多在慢性乙型肝炎基础上发病，病情轻，肝炎和再障发病在慢性乙型肝炎基础上发病，病情轻，肝炎和再障发病在慢性乙型肝炎基础上发病，病情轻，肝炎和再障发病在慢性乙型肝炎基础上发病，病情轻，肝炎和再障发病间期长，生存期也长。其发病机理仍不清楚。肝炎病毒间期长，生存期也长。其发病机理仍不清楚。肝炎病毒间期长，生存期也长。其发病机理仍不清楚。肝炎病毒间期长，生存期也长。其发病机理仍不清楚。肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用，还可致染色体畸变，并对造血干细胞有直接抑制作用，还可致染色体畸变，并对造血干细胞有直接抑制作用，还可致染色体畸变，并对造血干细胞有直接抑制作用，还可致染色体畸变，并可通过病毒介导的自身免疫异常。病毒感染尚可破坏骨可通过病毒介导的自身免疫异常。病毒感染尚可破坏骨可通过病毒介导的自身免疫异常。病毒感染尚可破坏骨可通过病毒介导的自身免疫异常。病毒感染尚可破坏骨髓微循环。髓微循环。髓微循环。髓微循环。第八页，共五十六页。2023/6/202023/6/209 9免疫(miny)(miny)因素 再障可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等，患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。部分原因不明的再障可能也存在免疫(miny)(miny)因素。第九页，共五十六页。2023/6/202023/6/201010遗传(ychun)(ychun)因素 Fanconi 贫血系常染色体隐性遗传性疾病，有家族性。贫贫血系常染色体隐性遗传性疾病，有家族性。贫血多发现在血多发现在5 51010岁，多数病例伴有先天性畸形，特别岁，多数病例伴有先天性畸形，特别是骨骼系统，如拇指短小或缺如、多指、桡骨缩短、体是骨骼系统，如拇指短小或缺如、多指、桡骨缩短、体格矮小、小头、眼裂小、斜视、耳聋、肾畸形及心血管格矮小、小头、眼裂小、斜视、耳聋、肾畸形及心血管畸形等，皮肤色素沉着也很常见。本病畸形等，皮肤色素沉着也很常见。本病HBFHBF常增高，染常增高，染色体异常发生率高，色体异常发生率高，DNADNA修复机制有缺陷，因此恶性肿修复机制有缺陷，因此恶性肿瘤，特别是白血病的发生率显著增高。瘤，特别是白血病的发生率显著增高。1010患儿双亲有近亲(jnqn)(jnqn)婚配史。第十页，共五十六页。2023/6/202023/6/201111其他(qt)(qt)因素 罕有病例报告，再障在妊娠期发病，分娩或人工流产后缓解，第二次妊娠时再发，但多数学者认为可能是巧合。此外，再障尚可继发于慢性(mn xng)(mn xng)肾功能衰竭、严重的甲状腺或前（腺）脑垂体功能减退症等。PNH和再障关系相当密切 第十一页，共五十六页。流行病学(li xn bn xu)(li xn bn xu)欧美：4.7-13.7/10万人口日本(r bn)：14.7-24.0/10万人口中国：7.4/10万人口老年人较高，男、女无明显差异第十二页，共五十六页。发病(f bng)(f bng)机制 造血干（祖）细胞内在的缺陷造血干（祖）细胞内在的缺陷 (种子）种子）包括量和质的异常。包括量和质的异常。CD34+CD34+其其CD34+CD34+具有自具有自我更新能力及长期培养启动能力的我更新能力及长期培养启动能力的“类原始类原始细胞细胞”明显减少，造血干（祖）细胞集落形明显减少，造血干（祖）细胞集落形成成(xngchng)(xngchng)能力能力，对造血生长因子（，对造血生长因子（HGFSHGFS）反应差反应差 。第十三页，共五十六页。第十四页，共五十六页。发病(f bng)(f bng)机制 造血造血(zo xu)(zo xu)微环境缺陷微环境缺陷（土壤）（土壤）造血细胞减少，脂肪化，静脉窦壁水造血细胞减少，脂肪化，静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死。骨髓基质细肿、出血、毛细血管坏死。骨髓基质细胞体外培养生长差，分泌的造