2022年医学专题—CSCO小细胞肺癌(1).ppt

SCLC面临(minlng)的困境,总生存期15年没有改善1发病机制不明确手术地位的确立放射治疗争议多复发(f f)/难治SCLC治疗难靶向治疗无突破,1.Clinical Lung Cancer.2012,13:15,第一页，共五十页。,6/20/2023,小细胞肺癌(fi i)的分子发病机制复杂,SCLC具有独特的生物学特征，伴随着特定的分子(fnz)和细胞改变，是多基因参与和协同作用的疾病。近30年来，SCLC治疗未有明显改善，迫切需要了解其发病机制,第二页，共五十页。,6/20/2023,理论一：来自支气管粘膜，具有(jyu)上皮细胞特征理论二：组织干细胞（Clara cell type）突变或再激活（hedgehog信号通路）理论三：神经内分泌细胞（NE）是SCLC发生的优势细胞群理论四：细胞协同作用和上皮间质转化（EMT）,提示：靶向于神经(shnjng)内分泌细胞&上皮细胞或肺干细胞？,Cancer Cell 2011；19:754-64,SCLC 的细胞(xbo)起源,第三页，共五十页。,6/20/2023,SCLC 的细胞(xbo)起源,研究SCLC的细胞起源，有助于了解SCLC的发病机制，为发现新的治疗靶点、生物标志物提供依据。获取组织的困难限制了SCLC的研究和治疗，迫切需要一种新的非侵入性检测方法以评价(pngji)治疗反应、风险及基因型，CTCs满足上述条件。,第四页，共五十页。,循环(xnhun)肿瘤细胞（CTCs,circulating tumor cells）,CTCs是血液循环中存在的非血液肿瘤细胞美国(mi u)FDA批准CTCs用于预测转移性乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌的预后检测CTCs有助于了解SCLC的发病机制，为发现新的治疗靶点、生物标志物提供依据,第五页，共五十页。,N=97,OS,JM Hou,et al.J Clin Oncol.2012 Jan 17,SCLC检测(jin c)CTCs和CTM的分子特征及临床意义,前瞻性、单中心研究(英国），采用CellSearch检测。血标本的采集在基线治疗(zhlio)前7天内及一周期化疗后。,初治SCLC（标准(biozhn)治疗）,85%CTCs(+),15%CTCs(-),基线,CTCs50,CTCs50,26%CTM(+),CTM:循环肿瘤微栓子,一周期化疗后,第六页，共五十页。,7,基线CTCs水平(shupng)与PFS及OS的关系,一周期化疗后CTCs水平(shupng)与PFS及OS的关系,第七页，共五十页。,CTCs和CTM的分子(fnz)特征,在30个病人中有18个病人可以检测到Bcl-2表达，1/3的病人表达Mcl-1。在这项研究中观察到化疗后CTCs表达Bcl-2增加，提示CTCs可作为Bcl-2抑制剂药效监控的指标。Mcl-1的过表达可能(knng)预测靶向Bcl-2和Bcl-xl的ABT-263的耐药。,第八页，共五十页。,研究(ynji)结论,提示:SCLC的恶性程度高，血行转移发生早，对SCLC患者进行CTCs的检测(jin c)可能具有更高的灵敏性及指导意义。,大多数SCLC病人外周血中存在CTCs每7.5mL血中CTCs 数值最高500个治疗(zhlio)后，CTCs阳性率下降疾病进展时，CTC水平升高,第九页，共五十页。,CTCs对小细胞肺癌(fi i)预后的影响（日本）,51个连续病人符合标准，均为初治SCLC局限期n=27，广泛期n=24。局限期中有19例接受了化放疗(fn lio)。化疗方案包括：EP，EC和IP采集血标本时间点：基线、治疗后、复发,Naito T et al.J Thorac Oncol.2012 Mar;7(3):512-9.,第十页，共五十页。,亚组分析(fnx),分期(fn q),转移(zhuny)器官的数目,血液采集的时间,Naito T et al.J Thorac Oncol.2012 Mar;7(3):512-9.,第十一页，共五十页。,生存期比较(bjio),A:基线(jxin)及治疗后CTC均8（n=29）B:基线8，治疗后8（n=13）C:治疗后8（n=7）,Naito T et al.J Thorac Oncol.2012 Mar;7(3):512-9.,第十二页，共五十页。,CTCs可作为(zuwi)SCLC的预测因子（美国）,前瞻性研究，连续计数CTCs，21例初治SCLC病人，在化疗前、每周期(zhuq)治疗期间以及复发后的CTCs计数,基线CTCs与疾病分期密切相关在转移灶3个的患者中位基线CTCs数、DNA破坏和凋亡(dio wn)水平较高CTCs的下降与治疗的缓解率相关,Anjana Ranganathan,et al.2012 ASCO Abstract 7092.,第十三页，共五十页。,小结(xioji),研究提示CTC水平可以强烈的预测生存，尤其是广泛期患者与CTM共同存在，为进一步研究SCLC的生物学及生物标志物提供(tgng)了新的视角CTC的分子分型有可能提供实时动态的个体化信息，需进一步探索性研究,第十四页，共五十页。,SCLC的分子(fnz)发病机制,第十五页，共五十页。,6/20/2023,SCLC发生(fshng)的可能分子机制,第十六页，共五十页。,一、可能的分子(fnz)机制抑癌基因,P53基因p53失活性突变：90%的SCLC发生，多数为DNA结合区域的错义突变。重组腺病毒（DC-Ad-p53）的人野生型p53转染至树突状细胞后，可引发抗肿瘤反应。RB基因超过(chogu)90%的SCLC可见Rb的完全缺失或者突变。靶向作用于具有失活或缺失Rb细胞的药物可能是SCLC患者治疗方向之一。,第十七页，共五十页。,6/20/2023,抑癌基因相关临床(ln chun)研究,临床(ln chun)研究,I/II期临床，DC为基础的p53疫苗或联合化疗调控(dio kn)p53基因不稳定细胞的存活和生长,Hsp90抑制剂，STA-9090 治疗复发或难治性SCLC已进入II期临床试验（NCT01173523）调控RB基因的异常,第十八页，共五十页。,二、可能(knng)的分子机制癌基因,第十九页，共五十页。,6/20/2023,Bcl-2小分子(fnz)抑制剂,目前有三种(sn zhn)Bcl-2小分子抑制剂正在研究中，包括obatoclax、AT-101和ABT-263.均为BH3模仿物，和BH3结构域有高亲和性，可抑制多种BCL-2抗凋亡蛋白。,BH3模拟(mn)小分子Bcl-2抑制剂,第二十页，共五十页。,卡铂(C)依托(ytu)泊苷(E)联合或不联合obatoclax(Ob)治疗广泛期小细胞肺癌的随机II期研究,研究组,对照组,C.J.Langer,I.Albert,P.Kovacs,L.Blakely,et al.ASCO 2011,第二十一页，共五十页。,缓解(hun ji)率,治疗反应包括(boku)SD根据6周后第2次评估确认CR:完全缓解;PR：部分缓解;SD:疾病稳定,第二十二页，共五十页。,总人群(rnqn)PFS,PS评分(png fn)0-1分的人群PFS,总人群(rnqn)OS,PS评分0-1分的人群OS,第二十三页，共五十页。,研究(ynji)结论,对于广泛期小细胞肺癌，卡铂依托泊苷化疗的基础上联合Obatoclax，客观缓解率、OS和PFS有延长的趋势.Obatoclax减少了一线6周期化疗的复发率，与体外研究的协同作用一致(yzh).Obatoclax增加了一过性中枢神经系统毒性，但总的耐受性良好.PS评分为2分的患者在两组中的预后都差。,第二十四页，共五十页。,Myc 基因(jyn),Aurora kinases A&B抑制剂即PF-03814735已完成实体瘤治疗的I期临床SCLC对PF-03814735治疗敏感，采用基因组整合法发现Myc 基因家族和RB通路与PF-03814735的疗效(lioxio)相关,Mol Cancer Ther.2012 Jan 5,第二十五页，共五十页。,三、可能分子机制信号(xnho)通路,PI3K/AKT/mTOR途径(tjng),第二十六页，共五十页。,P13K/AKT/mTOR途径(tjng),第二十七页，共五十页。,mTOR 抑制剂：依维莫司(RAD001)治疗复治小细胞(xbo)肺癌的期临床研究,Clin Cancer Res.2010;16(23):5900-7.,口服依维莫司10mg/天直至疾病(jbng)进展,结论：依维莫司耐受性较好，但在未经选择的治疗后进展的SCLC中单药治疗效果有限，治疗敏感的小细胞肺癌患者联合(linh)用药时应用依维莫司应进一步研究。,复治的SCLC,第二十八页，共五十页。,SCLC激活Hedgehog信号通路，该通路参与了气道上皮细胞胚胎发育的形态发生和干细胞形成。在小细胞肺癌该通路表现异常，该通路的激活维持SCLC生长(shngzhng)。GDC-0449是一种口服的Hh通路的合成抑制物，在期试验中已建立了最大耐受剂量。,四、Hedgehog信号(xnho)通路,第二十九页，共五十页。,正在进行(jnxng)的顺铂/依托泊苷联合或不联合GDC-0449 或Cixutumumab 治疗ES-SCLC的II期临床试验,计划(jhu)入组病人,Arm 1,Arm 2,Arm 3,Cisplatin d1 and etoposide d1-3.,Cisplatin d1 and etoposide d1-3.GDC-0449 d1-21.,Cisplatin d1 and etoposide d1-3.Cixutumumab d1,8,15.,主要终点(zhngdin):PFS 次要终点:RR,OS,toxicity,N=177,第三十页，共五十页。,五、受体酪氨酸激酶和生长因子信号(xnho)途径,SCLC数个受体酪氨酸激酶呈过表达 包括(boku)：c-Kitc-Met胰岛素样生长因子-1受体碱性成纤维细胞生长因子（bFGF或FGF-2）血管内皮生长因子,第三十一页，共五十页。,抑制VEGF/VEGFR信号(xnho)通路,TK:tyrosine kinase；PCDE：cisplatin,cyclophosphamide,4-epidoxorubicin and etoposide;Rs:resistant;S:sensitive;UT:untreated;ns:nonsigificant.,第三十二页，共五十页。,贝伐单抗联合化疗(hu lio)治疗初治的ES-SCLC随机期临床试验：SALUTE,研究(ynji)设计,初治广泛(gungfn)期SCLC,随机1：1,顺铂或卡铂联+依托泊苷+BSC(N=50),顺铂或卡铂联+依托泊苷+贝伐单抗(N=52),主要终点 PFS,J Clin Oncol.2011,第三十三页，共五十页。,结 果,结论：在标准的顺铂或卡铂联合依托泊苷方案中加入(jir)贝伐单抗治疗小细胞肺癌，可以提高PFS，毒性反应可以耐受。然而，不能提高总体的OS。,第三十四页，共五十页。,正在进行的口服拓扑替康联合(linh)贝伐珠单抗治疗复发小细胞肺癌的临床试验,Clinicaltrials.org,NCT00698516,口服拓扑(tu p)替康+贝伐珠单抗（口服拓扑替康2.3 mg/m2，qd x 5，贝伐珠单抗15 mg/kg IV，d1，3周重复）,主要终点(zhngdin):3个月的PFS次要终点:PFS 和OS,RR,复发的SCLC,N=50,第三十五页，共五十页。,C-Kit蛋白表达(biod)与突变,Clinical Cancer Research Vol.10,41014108,June 15,2004 Histopathology 2005,47,517522.Med Oncol(2010)27:11191122European Journal of Cance