原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析2022.04.02第一页，共二十七页。与原料药工艺变更研究相关的技术要求?已上市化学药品变更研究的技术指导原那么??化学药物杂质研究技术指导原那么??化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原那么?“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知〞〔国食药监注[2022]287号〕附件ICH指导原那么Q7、Q8、Q9、Q10、Q11第二页，共二十七页。原料药生产工艺变更研究和评价的一般原那么1、总体要求变更研究指导原那么中的要求：不应对药物的平安性、有效性和质量可控性产生负面影响。新要求：变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应按照现行技术要求进行；生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要不低于原产品，其质量还应符合现行的技术要求。第三页，共二十七页。变更的分类变更研究指导原那么：按程度分类一类变更二类变更三类变更小--------大一类变更：变更试剂、起始原料的来源二类变更：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准三类变更：变更反响条件、合成路线。。。变更程度越大，所引发的风险越高变更程度的大小是相对的，有时一类变更也可能会对终产品的关键质量属性产生重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。第四页，共二十七页。3、原料药生产工艺变更研究的逻辑基于风险控制基于科学生产工艺的变更可能对产品的平安、有效和质量可控性带来风险分析变更对产品平安性、有效性和质量可控性的影响，并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施制订风险控制的有效措施变更研究和风险控制的主体---申请人第五页，共二十七页。1、原料药工艺研究的研究内容〔1〕明确原料药的关键质量属性〔CQAs〕；〔2〕确定生产工艺路线，论证并指定起始原料；〔3〕研究确认可能对原料药的CQAs产生影响的物料属性〔如起始原料、中间体的属性〕及工艺参数，确定关键工艺参数〔CPPs〕〔4〕研究确定物料属性、工艺参数与原料药CQAs的关联；〔5〕制定相关的控制策略，包括对物料属性的控制〔如起始原料、中间体〕、过程控制、终产品的控制。〔6〕生产工艺放大〔7〕工艺验证---原料药制备研究技术指导原那么----CTD格式申报的技术要求第六页，共二十七页。原料药生产工艺变更研究的研究内容〔1〕明确原料药的关键质量属性〔CQAs〕〔2〕质量风险分析...
