儿童合理用药-郝国祥.ppt

儿童合理用药,山东大学 药学院 郝国祥,1,第一页，共八十五页。,主要内容,儿童生理分期,1,儿童药动学特点,2,儿童用药原那么,3,新生儿对药物反响的特殊性,4,儿童给药剂量选择,5,第二页，共八十五页。,3,一、儿童生理分期,儿童生理分期,第三页，共八十五页。,与成年人相比，儿童的体重轻、身高矮、体外表积相对大个体差异大组织器官随年龄增长迅速发育,4,二、儿童药动学特点,第四页，共八十五页。,药物体内过程示意图,吸收,分布,代谢,排泄,药物的体内过程,第五页，共八十五页。,儿童成人缩小版,第六页，共八十五页。,口服、透皮、肌内、直肠给药等。药物必须经过化学、物理、机械和生物屏障才能被吸收。胃肠道、皮肤、黏膜等具有吸收功能的人体外表处于不同的发育阶段可影响药物的生物利用度。,7,二、儿童药动学特点,一药物的吸收,第七页，共八十五页。,二、儿童药动学特点,一药物的吸收,1.口服给药,第八页，共八十五页。,1呕吐：新生儿食管下端贲门括约肌发育不成熟，控制能力差，常发生胃食管反流，一般在9个月时消失；婴儿胃幽门括约肌发育良好，因自主神经调节差，易引起幽门痉挛而出现呕吐。,9,二、儿童药动学特点,一药物的吸收,1.口服给药,第九页，共八十五页。,2胃排空时间：新生儿胃排空时间较长，可达68h。因此主要在胃内吸收的药物，比预计吸收更完全。68月婴儿的胃排空时间缩短至接近成年人。,10,二、儿童药动学特点,一药物的吸收,1.口服给药,第十页，共八十五页。,3肠道长度：肠道长度/身长：新生儿约8倍，幼儿为6倍，成人为45倍。小肠长度/大肠长度：新生儿6倍，成人4倍。,11,二、儿童药动学特点,一药物的吸收,1.口服给药,第十一页，共八十五页。,4胃酸分泌：PH值新生儿、婴儿口服对酸不稳定的药物破坏减少，生物利用度较高，如青霉素G、氨苄西林，。弱酸性药物苯妥英钠、苯巴比妥吸收减少,12,分子型,胃酸缺乏,解离型,高,低,高,低,刚出生时，胃内含有碱性羊水，pH6,24小时内胃液酸度显著增加，pH降为1,出生后10天，根本处于无酸状态,23岁到达成人水平,二、儿童药动学特点,一药物的吸收,1.口服给药,第十二页，共八十五页。,5胆汁分泌：胆道功能具有年龄依赖性婴幼儿胆盐向肠腔内转运不成熟，导致十二指肠内的胆盐水平低(尽管血中水平超过成人)，影响亲脂性药物的溶解和吸收。,13,脂溶性高的药物的吸收减少,胆汁缺乏,二、儿童药动学特点,一药物的吸收,1.口服给药,第十三页，共八十五页。,婴幼儿以及儿童有较强的药物透皮吸收能力。早产儿、新生儿和婴幼儿皮肤角化层薄，药物穿透性高；婴幼儿体外表积与体重的比率远超过成人；,14,二、儿童药动学特点,一药物的吸收,2.透皮给药,第十四页，共八十五页。,婴幼儿局部外用糖皮质激素、抗组胺药和抗菌药物时，全身相对用量较成人大，潜在危险性增大，可出现全身性毒性反响。婴幼儿皮肤上敷贴磺胺类药物，后者吸收后可引起高铁血红蛋白血症等毒性反响。阿托品滴眼液等药物在透皮吸收过多时，可能引起严重的全身性不良反响。,15,二、儿童药动学特点,一药物的吸收,2.透皮给药,第十五页，共八十五页。,新生儿骨骼肌血流量小，肌肉收缩无力影响药物扩散，肌内给药的药物吸收率较低。此外，由于可致局部感染和硬结，所以新生儿最好不要肌内给药。,16,二、儿童药动学特点,一药物的吸收,3.肌内注射给药,第十六页，共八十五页。,常用于呕吐及不愿意口服药物的婴儿和儿童，可局部防止首关效应。直肠静脉血流量的个体差异使直肠给药的吸收不稳定，导致血药浓度低于治疗水平或高达毒性水平，故治疗指数小的药物不宜采用直肠给药。,17,二、儿童药动学特点,一药物的吸收,4.直肠给药,第十七页，共八十五页。,18,二、儿童药动学特点,一药物的吸收,4.直肠给药,第十八页，共八十五页。,新生儿皮下脂肪含量少，皮下注射容量有限，注射后吸收较差。,19,二、儿童药动学特点,一药物的吸收,5.皮下注射,第十九页，共八十五页。,胃酸水平低，导致酸不稳定药物、弱碱性药物吸收增加,肠蠕动不规那么,胆汁分泌功能不完全等,直接影响药物胃肠道吸收,皮肤、黏膜相对面积较大，皮肤角质层薄，药物透皮吸收较快。,肝药酶活性变化，对某些药物的首关效应及生物利用度与成人不同。,药物吸收,二、儿童药动学特点,一药物的吸收,第二十页，共八十五页。,1人体的水分和脂肪含量变化脂肪含量多少影响脂溶性药物的分布与再分布。婴幼儿与新生儿体脂含量低，脂溶性药物与之结合少，分布容积小，使血浆游离药物浓度高。脑富含脂质，占体重百分比大，加之血脑屏障发育不完善，因此，脂溶性药物易分布入脑，故而可出现神经系统不良反响。,21,二、儿童药动学特点,二药物的分布,1.身体成分,第二十一页，共八十五页。,22,人体的水分和脂肪含量变化,二、儿童药动学特点,二药物的分布,1.身体成分,第二十二页，共八十五页。,体液总量与分布与成人相比，儿童有相对较大的细胞外液和体液空间，体液量较大，且年龄越小，体液总量占体重百分比越大，其结果是水溶性药物血浆峰浓度降低，同时药物代谢与排泄减慢。新生儿、婴幼儿体液及细胞外液容量大，如头孢拉定、阿莫西林等水溶性药物在细胞外液被稀释，血浆中游离药物浓度较成人低，而细胞内液浓度较高。,23,二、儿童药动学特点,二药物的分布,1.身体成分,第二十三页，共八十五页。,血浆白蛋白和1酸性糖蛋白影响高蛋白结合率药物的分布新生儿与婴幼儿血浆蛋白水平较成人低，尤其初生新生儿血浆中的甲胎蛋白与药物的亲和力更低。,24,二、儿童药动学特点,二药物的分布,2.血浆蛋白水平的影晌,第二十四页，共八十五页。,药物通过被动扩散进入中枢神经系统具有年龄依赖性，主要是新生儿和婴儿血脑屏障不完善，对药物通透性增加。新生儿和小婴儿对吗啡、可待因、哌替啶(度冷丁)等特别敏感，易致呼吸中枢抑制。,25,二、儿童药动学特点,二药物的分布,3.生物屏障的影响,第二十五页，共八十五页。,血浆白蛋白含量比成人低,药物与血浆蛋白结合率低，游离血浆药浓度较高，易进入组织细胞。,较高的细胞外液：药物在细胞外液中被稀释，使水溶性药物较难进入靶细胞而发挥作用,生理屏障不健全：儿童血脑屏障不成熟,药物易穿透,故儿童中枢系统不良反响多见。,脂肪与体重的比值低于成人，影响脂溶性药物分布。,药物分布,二、儿童药动学特点,第二十六页，共八十五页。,药物代谢的类型,二、儿童药动学特点,三药物的代谢,第二十七页，共八十五页。,不同发育阶段的儿童：肝血流量供给、肝细胞对药物的摄取药物代谢酶的活性均与成人有差异，而与发育有关的药物代谢酶活性，是影响药物生物转化特异性的直接作用者。,28,二、儿童药动学特点,三药物的代谢,第二十八页，共八十五页。,二、儿童药动学特点,三药物的代谢,第二十九页，共八十五页。,在个体发育过程中，药物代谢酶的表达发生明显变化，根据个体发育特点分为类：第一类酶：先高后低第二类酶：保持不变第三类酶：先低后高,30,二、儿童药动学特点,三药物的代谢,第三十页，共八十五页。,第一类酶：妊娠前 个月胎儿表达水平高，至妊娠末仍然保持高水平或略微下降，出生后年表达水平那么明显降低CYP3A7。,31,二、儿童药动学特点,三药物的代谢,CYP3A7的发育概况,Lu H,Rosenbaum S.Developmental pharmacokinetics in pediatric populations.J Pediatr Pharmacol Ther.2022;19(4):262-76.,第三十一页，共八十五页。,第二类酶：妊娠期表达水平稳定，出生后仅有微小变化。代表酶：CYP3A5磺基转移酶(SULT)1A1。,32,二、儿童药动学特点,三药物的代谢,第三十二页，共八十五页。,第三类酶：胎儿体内不表达或表达水平较低，出生后年那么明显升高，如CYP3A4、黄素单加氧酶(FMO)3。,33,二、儿童药动学特点,三药物的代谢,主要肝细胞色素P450的发育概况。,Lu H,Rosenbaum S.Developmental pharmacokinetics in pediatric populations.J Pediatr Pharmacol Ther.2022;19(4):262-76.,第三十三页，共八十五页。,酶系成熟6个月时，催化I相药物代谢反响的CYP酶系统根本发育成熟34岁时，催化II相药物代谢反响的酶系统根本发育成熟。动态变化6个月婴儿至青春期儿童的CYP酶活性高达成人的2倍左右，加之肝脏的相对重量约为成人的2倍，因此对于有些药物，婴幼儿和儿童药物的代谢速率高于成人，假设不注意，会导致剂量偏低。青春期后，儿童CYP酶活性迅速减弱，最终降至成年人水平。,34,二、儿童药动学特点,三药物的代谢,第三十四页，共八十五页。,35,二、儿童药动学特点,三药物的代谢,第三十五页，共八十五页。,肾小球滤过率：生后一周为成人的1/436个月为成人1/2612月为成人的3/4故过量的水分和溶质不能有效地排出。,36,二、儿童药动学特点,四药物的排泄,第三十六页，共八十五页。,肾小管功能：肾小管的功能在出生时亦不成熟,在出生后第1 年到达成人水平。婴幼儿的肾小球滤过率、肾小管排泌能力和肾血流量迅速增加，在612个月时就接近成人水平，在随后的儿童期，肾功能超过成年人，假设不注意，会导致剂量偏低。,37,二、儿童药动学特点,四药物的排泄,第三十七页，共八十五页。,肾脏的浓缩和稀释功能,婴幼儿由于髓袢短、尿素形成量少以及抗利尿激素分泌缺乏，使浓缩功能受到很大影响，应激状态下保存水分的能力低于年长儿和成人。婴儿每由尿中排出1mmol/L溶质需要水分1.42.4ml，而成人仅需0.7ml。婴幼儿稀释功能接近成人，可将尿稀释至40mmol/L，但利尿速度慢，大量水负荷或输液过快时易出现水肿。易发生酸中毒。,二、儿童药动学特点,四药物的排泄,第三十八页，共八十五页。,哌拉西林-他唑巴坦是-内酰胺酶抑制剂的复方制剂，对儿童医院内感染肠杆菌科细菌具有较好的抗菌活性。哌拉西林和他唑巴坦在不同年龄儿童体内的t1/2见表。,39,二、儿童药动学特点,四药物的排泄,第三十九页，共八十五页。,解析儿童的肾功能较成年人低下，但发育迅速，在12岁时接近成年人的水平。案例中，哌拉西林和他唑巴坦的t1/2随儿童年龄增大迅速缩短。临床上给低龄儿童使用哌拉西林和他唑巴坦时，应减小用药剂量、延长用药间隔时间，以防止药物蓄积中毒。,40,二、儿童药动学特点,四药物的排泄,第四十页，共八十五页。,1.适合不同年龄阶段需要的专用药物制剂品种与规格太少，儿童被迫用成人药。2.专属的儿科药学资料缺乏,新药上市往往缺乏必要的儿科临床试验资料。3.儿童用药的使用说明缺乏：儿童临床常用药和市场上的常见药品中，药品说明书关于儿童用药的用法、用量、禁忌、不良反响和本卷须知几乎没有特别说明。,41,三、儿童用药原那么,一儿童用药存在的问题,第四十一页，共八十五页。,1.必须针对病因对症用药，且少而精。2.抗生素一般不用于预防感染，视患儿全身情况选择适宜的抗生素，剂量应视年龄甚至日龄而定。3.严密观察药物的疗效与不良反响，及时调整用药方案，对不良反响较大的药物力争进行治疗药物监测。,42,三、儿童用药原那么,二儿童用药的原那么,第四十二页，共八十五页。,43,?世界卫生组织儿童根本药物标准清单?第四版，WHO2022,三、儿童用药原那么,三有年龄限制的药物,第四十三页，共八十五页。,44,?世界卫生组织儿童根本药物标准清单?第四版，WHO2022,三、儿童用药原那么,三有年龄限制的药物,第四十四页，共八十五页。,45,三、儿童用药原那么,三有年龄限制的药物,第四十五页，共八十五页。,46,注：小儿氨酚烷胺颗粒、氨金黄敏颗粒含盐酸金刚烷胺,三、儿童用药原那么,三有年龄限制的药物,第四十六页，共八十五页。,47,三、儿童用药原那么,三有年龄限制的药物,第四十七页，共八十五页。,48,三、儿童用药原那么,三有年龄限制的药物,第四十八页