2022年医学专题—脓毒症的免疫评估与调理-解放军94医院宋景春(1).ppt

脓毒症的免疫(miny)评估与调理,解放军94医院(yyun)ICU 宋景春,第一页，共三十九页。,脓毒症研究(ynji)背景,脓毒症(Sepsis)是严重创(烧、战)伤、休克、感染、内/外科重症患者常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征(MODS)，是临床危重患者的最主要死亡原因之一。脓毒症和MODS来势凶猛、病情进展迅速、预后险恶，给临床救治工作带来极大困难，已成为现代危重病医学面临(minlng)的突出难题。,第二页，共三十九页。,Sands KE et al.JAMA.1997;278:234-40;Based on data for septicemia.Murphy SL.National Vital Statistics Reports.Angus DC et al.Crit Care Med.2001 Reflects hospital-wide cases of severe sepsis as defined by infection in the presence of organ failure.,脓毒症 21世纪对人类健康(jinkng)和经济发展的重大挑战,全球性的威胁和挑战，患病率约为人口的 3/1000，全球总病例数约1800万/年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；美国患病人数为75万/年；欧洲为13.5万/年。全世界死亡人数超过1.4万/天；美国21.5万/年，并成为美国非心脏 ICU 死亡的主因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病。在美国平均治疗费用约$2.2万/例，年耗资近$200亿；欧洲年耗资近$100亿；截至1995年，总研发费用已经超过$10亿。发病人数正以年1.5%8的比例增长；过去10年间，增加(zngji)病例139%，且有继续增加的趋势。,第三页，共三十九页。,脓毒症与其他(qt)严重病症的比较,National Center for Health Statistics,2001.American Cancer Society,2001.*American Heart Association.2000.Angus DC et al.Crit Care Med.2001.,AIDS*,Colon,Breast,Cancer,CHF,Severe Sepsis,Cases/100,000,脓毒症的发生率,脓毒症的病死率,AIDS*,SevereSepsis,AMI,Breast Cancer,17,50,110,130,300,211000,215000,第四页，共三十九页。,脓毒症与急性(jxng)心梗病死率变化的比较,1960年 1995年,10%,20%,30%,40%,50%,脓毒症,急性(jxng)心梗,第五页，共三十九页。,2002年巴塞罗那(b si lu n)宣言,全社会要像当年重视“中风”和“急性心梗”一样，重视对脓毒症的研究和治疗，争取(zhngq)把脓毒症的发生率和死亡率降低到可接受的水平（五年时间病死率降低25%）。,第六页，共三十九页。,CARS的由来,美国学者Bone 提出了著名的代偿性抗炎症反应(fnyng)综合征(compensatory anti-inflammatory respon-se syndrome,CARS)假说,指出脓毒症的发生和发展是机体促炎与抗炎机制失衡所致,在两者交替制衡后,抗炎机制往往占优势,并导致免疫抑制。按照该假说,免疫调理治疗的任务是恢复促炎与抗炎机制的平衡,逻辑上通过上调促炎机制,或下调抗炎机制则有望逆转脓毒症的免疫抑制状态。,第七页，共三十九页。,HLA-DR,CARS 假说似乎能够解释抗炎治疗“失败”的原因,并且在一定程度上得到了临床研究的支持。1996 年Volk 等2报告,CD+14单核细胞人类白细胞抗原DR(HLA-DR)水平能够可靠(kko)地鉴别脓毒症免疫抑制状态。以30%的HLA-DR/CD+14 作为阈值,患者预后明显不同。,第八页，共三十九页。,HLA-DRin antigen presenting process,Th,Bacteria,Antigenprocessing,Antigen,HLA-DR,TCR,Antigenpolypeptide,B cell,T cell,Monocyte/macrophage,activation,Presenting,第九页，共三十九页。,HLA-DR表达明显减少(30%)；抗原提呈能力下降；产生促炎细胞因子的能力明显下降(全血受500 pg/ml内毒素刺激后TNF-产生 300 pg/ml)。常规工作中主要障碍(zhng i)是流式细胞仪应用及细胞因子检测的标准化程度较差。不同实验室有自己不同的标准，因此不同实验室得出的结果就难以进行比较。,免疫麻痹(immunoparalysis)诊断(zhndun)标准,第十页，共三十九页。,研究证实(zhngsh)，免疫功能紊乱在脓毒症发生、发展过程中确实具有重要作用。机体往往有短暂的SIRS，随后是长期的CARS和MARS。SIRS表现为非特异性炎症反应亢进；CARS表现为特异性免疫系统的抑制。,脓毒症与炎症及免疫(miny)功能紊乱,第十一页，共三十九页。,吞噬、消化(xiohu)病原体分泌细胞因子激活免疫反应,第十二页，共三十九页。,第十三页，共三十九页。,第十四页，共三十九页。,免疫功能评估(pn)及其调理研究,中性粒细胞杀菌活性与补体系统(xtng)单核/树突状细胞功能与HLA-DR表达T淋巴细胞免疫反应及其临床意义新的免疫干预策略及其临床效果,第十五页，共三十九页。,严重打击(创伤、感染)补体裂解（旁路途径）释放(shfng)大量C5a中性白细胞功能感染易感性,第十六页，共三十九页。,T淋巴细胞的克隆无反应(fnyng)状态,抑制性细胞因子作用(zuyng),细胞凋亡(dio wn)和凋亡细胞作用,第十七页，共三十九页。,DC/巨噬细胞,IL-12,IFN-,IL-10,PGE2,Th0,Th2/Treg,Th1,CD4+T淋巴细胞的功能性分化(fnhu),第十八页，共三十九页。,细胞凋亡本是细胞死亡的被动和正常生理过程。但脓毒症中，细胞凋亡加速，成为主动的病理过程。已证实，诱导(yudo)脓毒症细胞凋亡加速的主要物质是促炎细胞因子，如TNF、FasL、颗粒酶和糖皮质激素等。,T 细 胞,TNFFasL颗粒(kl)酶糖皮质激素,TNFFasL颗粒(kl)酶糖皮质激素,抗原刺激,无刺激,主 动 凋 亡,被 动 凋 亡,细胞的正常凋亡与加速凋亡,第十九页，共三十九页。,脓毒症时间(shjin)愈长,T细胞和B细胞的缺失愈加明显,大部分患者死于长期的低免疫状态期。-新英格兰医学杂志 The New England Journal of Medicine 2003;348:138-150.,第二十页，共三十九页。,MARS脓毒症炎症(ynzhng)免疫反应示意图,打 击,化学物质：自由基、蛋白酶物理(wl)损伤：机械、热力抗 体补 体,细胞膜损伤(snshng),细胞坏死,炎症反应,MO,NK,CD8,Th1,激素,TNF,颗粒酶,FasL,非细胞膜损伤,细胞凋亡,非特异性全身炎症反应 特异性免疫功能,第二十一页，共三十九页。,目前治疗(zhlio)措施,乌司他丁(Ulinastatin)抑制炎症(ynzhng)反应 胸腺肽提升抗原提呈功能,第二十二页，共三十九页。,乌司他丁联合胸腺肽对脓毒症动物(dngw)存活率的影响,第二十三页，共三十九页。,迈普新（胸腺肽1）和抗炎联合治疗脓毒症全球第一个临床多中心(zhngxn)的RCT研究,脓毒症免疫调理治疗(zhlio)临床研究协作组.中华医学杂志2007年2月第87卷，第7期：451-457,第二十四页，共三十九页。,第二十五页，共三十九页。,2003-2006年全国21家三甲医院ICU参与；多中心、前瞻、随机、对照临床研究(ynji)；各种疾病导致的成年脓毒症患者，Marshall评分5-20；研究分两个阶段进行，共有433例患者纳入；第一阶段：91例，治疗组采用SSC指南标准治疗+迈普新1.6mg/日+乌司他丁30万单位/日，连续7天；对照组仅采用SSC指南标准治疗方案；第二阶段：342例，将治疗组中迈普新与乌司他丁剂量加倍，其它不变。,免疫刺激/抗炎联合(linh)治疗策略的临床验证,第二十六页，共三十九页。,表1 第一阶段研究两组全分析(fnx)集主要预后指标比较（Xs）,第二十七页，共三十九页。,表2 第二阶段研究病例(bngl)病种分布情况,第二十八页，共三十九页。,表 3 第二阶段研究病例入组时一般情况(qngkung)及治疗中的特殊事件比较（Xs）,第二十九页，共三十九页。,表4 第二阶段研究两组各项预后(yhu)指标比较（Xs）,第三十页，共三十九页。,治疗(zhlio)组与对照组脓毒症患者28天及90天病死率的比较,第三十一页，共三十九页。,治疗(zhlio)组与对照组主要指标的比较,第三十二页，共三十九页。,第二阶段两组生存(shngcn)函数曲线,第三十三页，共三十九页。,免疫刺激/抗炎联合治疗，能够明显改善脓毒症病人的预后，降低(jingd)28天绝对死亡率13.2%，相对死亡率21.4%；降低90天绝对死亡率15.0%，相对死亡率31.2%；治疗的有效性具有明显的剂量依赖性。本研究的治疗效果在近年同类研究中十分突出。,研 究 结 论,第三十四页，共三十九页。,免疫(miny)调理治疗新思路,采用针对特异性免疫抑制的免疫刺激治疗逆转免疫麻痹，但慎用本身就是炎性介质的药物作为免疫刺激剂；用有效拮抗氧自由基和各种酶的抗炎药物进行抗炎治疗，但慎用糖皮质激素，除非有其他指征；针对细胞因子的单抗既不能覆盖种类繁多的促炎因子，也不能对遭受炎症损伤的机体提供直接保护（既往抗炎治疗“失败”的真正原因）应该(ynggi)放弃。,第三十五页，共三十九页。,发病机制复杂且未完全(wnqun)阐明,Systemic Inflammation,CoagulationImpaired Fibrinolysis,Immunoparalysis,第三十六页，共三十九页。,脓毒症发生(fshng)和发展机制,创伤、感染和休克均可以诱发失控的全身炎症(ynzhng)反应失控的全身炎症反应可以造成免疫功能紊乱和血液高凝免疫紊乱导致机体对感染的易感性增加和毒性炎性介质释放增加血液高凝导致 DIC和大量纤维蛋白在血管床沉积，造成器官出血和缺血性损伤上述病情发展将最终导致器官衰竭,局部(jb)炎症,全身炎症,适度反应,免疫反应紊乱,MODS、MSOF,痊愈,感染、创伤、休克,脓毒症、DIC、脓毒性休克,血液高凝,第三十七页，共三十九页。,谢 谢,第三十八页，共三十九页。,内容(nirng)总结,脓毒症的免疫评估与调理。在美国平均治疗费用约$2.2万/例，年耗资近$200亿。细胞凋亡本是细胞死亡的被动和正常生理过程。细胞的正常凋亡与加速凋亡。降低90天绝对(judu)死亡率15.0%，相对死亡率31.2%。本研究的治疗效果在近年同类研究中十分突出。用有效拮抗氧自由基和各种酶的抗炎药物进行抗炎治疗，但慎用糖皮质激素，除非有其他指征。免疫紊乱导致机体对感染的易感性增加和毒性炎性介质释放增加。谢 谢,第三十九页，共三十九页。,