2022年医学专题—新药研发实例(1).ppt

,新药研发(yn f)立项 与注册申报问题浅析（中药、化药）,第一页，共一百一十页。,一、新药研发立项概述(i sh)二、研发与申报实例浅析 三、小结,主要(zhyo)内容,第二页，共一百一十页。,一、新药研发立项概述-新药定义-研发风险(fngxin)-研发风险规避,主要(zhyo)内容,第三页，共一百一十页。,药品注册管理办法2007年 第十二条新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照(nzho)新药申请的程序申报。,新药(xn yo)定义,第四页，共一百一十页。,新药研发挑战(tio zhn)技术瓶颈制约 经验储备不足 研发盲从性大 创新失败率高,第五页，共一百一十页。,石永进 中国(zhn u)处方药,2010,(02),第六页，共一百一十页。,疗效不佳、毒性(d xn)反应、临床ADR 占NME中止的 5086 期临床：30%期临床：33%期临床：30%IV期、上市后：？,失败原因(yunyn)分析,第七页，共一百一十页。,据统计仅5%化合物通过初筛进入IND 其中 2%上市 失败原因 动物毒性：11%有效性：30%人体ADR：10%药代：39%（已明显降低）-生物利用度-关联靶器官(qgun)-代谢产物,研发(yn f)风险,第八页，共一百一十页。,强化审批力度 2008年:受理注册3413件 与2006、2007年比：下降75%、18%仿制药、简单改剂型：下降85%、46%批件(p jin)：2006年：7761 2007年：758 张华吉 2008年国产药品批准情况分析,中国(zhn u)新药杂志 2009,18(7),第九页，共一百一十页。,创新(chungxn)化学药品 146个(2006.1-2008.12)国产：85个54个会后发补（63.5%）药学：31个(57%)药效：24个(44%)药代：27个(50%)非临床或临床安全性:38个(70%)临床试验方案:24个(44%)杨志敏等-Food and Drug 2009,11(5)-Chinese Journal of New Drugs 2009,18(13),第十页，共一百一十页。,规避研发(yn f)风险 提高研发(yn f)效率,第十一页，共一百一十页。,熟悉法律法规 了解(lioji)技术要求 论证新药立项 规划药物研发 分析阶段研究 检验研发目标,研发(yn f)关注,第十二页，共一百一十页。,药学(yo xu),药理(yol)毒理,临床(ln chun),立研环节,研究基础研究支持目标定位,第十三页，共一百一十页。,新药立项关注 临床病例-选择难易 疾病周期-药物特点 评价指标-难易程度 临床研究(ynji)-风险环节,第十四页，共一百一十页。,关注立项背景调研-与研究药物相关背景 如结构/组分(zfn)，物理化学特性 同类药物结构/组分的可能作用机制 同类药物的相关试验数据与文献-上市情况（安全、有效）-重要ADR：最新报道 说明书修改,第十五页，共一百一十页。,关注-研发立项(l xin)背景调研SFDA撤销甲磺酸培高利特（1988-2008年）美撤市:增加心脏瓣膜损害的风险SFDA撤销盐酸芬氟拉明（1973-2009年）-引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应-用于减肥风险利弊,第十六页，共一百一十页。,立项关注-背景调研SFDA 2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制剂（2000-2010年）-2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮片）和其复方制剂）同日，FDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。与液体潴留和增加心衰风险有关，目前累积的数据(shj)支持其可增加心血管风险这一结论SFDA 2011年 国食药监安201155号-关于将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场的通知（1957-2010年）存在严重的心脏毒性，且过量服用可危及生命,第十七页，共一百一十页。,有效性评价-适应证/功能主治支持力度不足安全性评价-难以保证临床用药(yn yo)人群安全性 潜在严重的、不可接受的后果综合评价-与已上市品种比较无明显优势（安全性、有效性、顺应性）,常见(chn jin)研发问题,第十八页，共一百一十页。,二、研发与申报实例(shl)浅析-新化学结构/有效成分-新有效部位（中药）-新剂型-新复方制剂-新适应证/功能主治,重点(zhngdin)内容,第十九页，共一百一十页。,新的化学(huxu)结构/有效成分-全新结构/成分/组分-结构改造/组分优化（中药、化药）,重点(zhngdin)介绍-1,第二十页，共一百一十页。,1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体(dn t)及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。,化药1,第二十一页，共一百一十页。,-长期毒性结合毒代动力学-光学异构体：消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性（与药理作用无关）明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂量、适应症以及用药人群等因素综合考虑，提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个月以内(y ni)）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。,化药1,第二十二页，共一百一十页。,-由多组份制备为较少组份的药物：如其组份中不含说明6所述物质（新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的），可免报资料2325。-新的复方制剂：报送22资料。一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验(shyn)，如该试验(shyn)示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料27。如其动物药代动力学结果显示无重大改变，可免报资料2325。-新适应症：报送药效，毒理资料根据使用的剂量和周期,化药1,第二十三页，共一百一十页。,药理毒理 16、药理毒理研究资料综述。+17、主要药效学试验资料及文献资料。+18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+19、急性毒性试验资料及文献资料。+20、长期毒性试验资料及文献资料。+23、致突变试验资料及文献资料。+24、生殖毒性试验资料及文献资料。+27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+21、过敏性（局部、全身(qun shn)和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相 关的特殊安全性试验研究和文献资料。+22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。+25、致癌试验资料及文献资料。+26、依赖性试验资料及文献资料。+,化药1,第二十四页，共一百一十页。,注册(zhc)分类1 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。药理:药效、药代 毒理:急毒、一般药理、长毒 遗传、生殖、致癌等,中药(zhngyo)1,第二十五页，共一百一十页。,当有效成份或其代谢产物(chnw)与已知致癌物质有关或相似，或预期连续用药6个月以上，或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使用时，必须提供致癌性试验资料。如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。,中药(zhngyo)1,第二十六页，共一百一十页。,创新(chungxn)药研发常见问题-各个专业研究之间的关联影响-整体计划欠缺，盲目开展研究-前期论证不充分，目标定位不清-试验研究不全面，依据不充分-缺乏阶段性中期评估，延误时机-忽视各学科试验的综合利弊评价,第二十七页，共一百一十页。,试验间的关联性-研究的先后关联(gunlin)-数据的借鉴关联-评价的依存关联,第二十八页，共一百一十页。,含多个手性中心-光学异构体研究？合成过程中如何控制光学异构体？光学异构体的确证和检查？评价：现资料无法(wf)支持对本品光学异构体和光学纯度的评价,-各个专业研究之间的关联(gunlin)影响,第二十九页，共一百一十页。,质量研究 例1：未对光学异构体杂质进行定量控制，稳定性研究也未进行光学异构体的稳定性研究稳定性研究 例2：考察项目不全，缺乏澄明(chn mn)度、无菌保证、有关物质等检查,-各个专业研究之间的关联(gunlin)影响,第三十页，共一百一十页。,原料药质量标准 具有遗传毒性杂质(zzh)A、B 对遗传毒性杂质的限度 制定的限度：10ppm 评价：高于欧盟制定的限度 补充：毒理学研究相关资料,-各个专业研究(ynji)之间的关联影响,第三十一页，共一百一十页。,创新药 新型分子结构：以超分子化合物及其化学理论为基础 与通常经共价键、离子键等结构不同-结构特征确认？-有效控制质量指标？-安全(nqun)、有效研究与评价？,-整体(zhngt)计划欠缺，盲目开展研究,第三十二页，共一百一十页。,创新药-长毒试验方案？问题(wnt)：适应证？药效剂量？用药人群？,-整体计划(jhu)欠缺，盲目开展研究,第三十三页，共一百一十页。,XXX 抗肿瘤药动物药效 临床针对性：治疗(zhlio)/辅助治疗(zhlio)/改善症状？模型选择？指标选择？作用机制：与已有的同类作用机制比较特点?进行临床研究的有效性支持？,-前期论证(lnzhng)不充分，目标定位不清,第三十四页，共一百一十页。,-缺乏(quf)阶段性中期评估，延误时机,XXX 适应证:治疗慢性疾病 动物试验:药效(yo xio)与毒性剂量接近 适应证调整？-疑难、危重疾病-用药周期短 试验剂量调整？-剂量设置是否适当？-药效剂量重新调整？制剂调整？多次使用有明显的局部刺激性,第三十五页，共一百一十页。,沙立度胺(反应停)上世纪50年代德国研制-用于早孕反应 致畸及周围神经疾病FDA 1998年批准上市-用于麻风病近年：抗炎、免疫调节及抗血管(xugun)生成作用多发性骨髓瘤恶性间皮瘤AIDS相关的卡伯氏肉瘤等,第三十六页，共一百一十页。,XXX 注射液 1.改善急性(jxng)脑梗死的神经症状和功能障碍 2.急性颅脑损伤 动物药效：药效作用较弱 给药组死亡率 模型组 远期效果：缺乏药效试验 立题依据？适应症特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？,-试验研究不全面(qunmin)，依据不充分,第三十七页，共一百一十页。,XXX 抗结核药 用药人群:生育期及围产哺乳期者?-I-III段试验 临床反复使用?-非啮齿类动物9个月长毒 40%的药物去向不明-提供(tgng)对代谢产物的初步研究,-试验研究(ynji)不全面，依据不充分,第三十八页，共一百一十页。,XXX注射液 适应(shyng)证:治疗肝癌 药效学：S180肉瘤有一定抑制 肝癌腹水瘤无明显抑制 生命延长率过低 肿癌评价指标少-抑瘤作用？裸鼠试验？问题：药效支持肝癌治疗的依据不充分药效与中毒剂量接近重要组织器官的毒性：CNS,-忽视(hsh)各学科试验的综合利弊评价,第三十九页，共一百一十页。,背景提示:过氧化物酶体增生物(shngw)激活受体(PPAR)类药-肝脏、心脏毒性及潜在致癌性-长毒：大鼠、猴有较明显心、肝毒性-潜在风险:补充动物致癌性试验 PPAR类药物-临床治疗并非唯一不能替代-与现有药物比不占绝对优势,-忽视各学科试验(shyn)的综合利弊评价,第四十页，共一百一十页。,新的有效部位(bwi)（中药）,重点(zhngdin)介绍-2,第四十一页，共一百一十页。,注册分类5（中药）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物