2022年医学专题—本科业余药化03(1).ppt

,第三章外周神经系统(shnjngxtng)药物peripheral nervous system drugs,人民卫生出版社,第一页，共一百一十三页。,第三章 外周神经系统(shnjngxtng)药物,组胺(z n)H1受体拮抗剂 histamine H1 receptor antagonists,肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists,抗胆碱(dn jin)药 anticholinergic drugs,拟胆碱药 cholinergic drugs,第二页，共一百一十三页。,传出神经(chunch-shnjng),运动神经(yndng shnjng)骨骼肌,植物神经心肌(xnj)、血管平滑肌、腺体,传出神经系统递质,去甲肾上腺素(NA),乙酰胆碱(Ach),递质(transmitter)：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。,第三页，共一百一十三页。,第一节 拟胆碱(dn jin)药 cholinergic drugs,第四页，共一百一十三页。,简 介,一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物按其作用环节(hunji)和机制的不同，可分为：胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱的生物(shngw)合成途径,第五页，共一百一十三页。,一、胆碱受体激动剂,M受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱（muscarine）较为敏感(mngn)。N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱（nicotine）比较敏感。胆碱受体激动剂：M受体激动剂和N受体激动剂临床使用的是M受体激动剂。胆碱酯类：乙酰胆碱的合成类似物；生物碱类：植物来源的生物碱及合成类似物。,毒蕈碱 muscarine 烟碱(yn jin)nicotine,第六页，共一百一十三页。,1.胆碱(dn jin)酯类M受体激动剂,第七页，共一百一十三页。,乙酰胆碱结构(jigu)改造,ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过(tu u)生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。,第八页，共一百一十三页。,胆碱(dn jin)酯类M受体激动剂的构效关系,第九页，共一百一十三页。,选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。临床主要(zhyo)用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。,代表药物(yow)：氯贝胆碱,第十页，共一百一十三页。,2.生物碱类M受体激动剂,第十一页，共一百一十三页。,代表(dibio)药物：毛果芸香碱,叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。具有M胆碱受体激动作用，对汗腺(hnxin)、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。,第十二页，共一百一十三页。,毛果芸香(ynxing)碱的稳定性,内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理(yol)活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。,第十三页，共一百一十三页。,毛果芸香碱的衍生(yn shn)药物,前药：生物(shngw)利用度，化学稳定性,氨甲酸(ji sun)酯类似物：长效,第十四页，共一百一十三页。,3.选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline（M1/M3）2000年上市(shng sh)，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline（M1）阿尔茨海默病,第十五页，共一百一十三页。,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，终结(zhngji)神经冲动的传递。抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。,第十六页，共一百一十三页。,1.乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解(shuji)机制,ACh-AChE可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化(cu hu)乙酰化酶的水解,游离(yul)酶,第十七页，共一百一十三页。,2.乙酰胆碱的降解(jin ji),在AChE中，由Glu-His-Ser构成的AChE催化三联体负责水解底物乙酰胆碱。首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基进攻乙酰胆碱的羰基碳，形成(xngchng)过渡态A。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。,第十八页，共一百一十三页。,溴新斯的明与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程(guchng),在体内与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。因此导致(dozh)乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂。,第十九页，共一百一十三页。,3.可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明,第二十页，共一百一十三页。,代表(dibio)药物：毒扁豆碱,临床第一个抗胆碱酯酶药，曾用于治疗青光眼，现少用不具有(jyu)季铵离子，脂溶性大，易于发挥中枢拟胆碱作用氮甲基氨基甲酸酯(酚酯键)稳定性差，易水解产生毒扁豆酚，并迅速氧化成红毒扁豆碱呈红色。变质后抑酶活性消失，刺激性增强，不可药用对其构效关系研究，找到了更好的溴新斯的明,第二十一页，共一百一十三页。,溴新斯的明的发现(fxin),第二十二页，共一百一十三页。,代表(dibio)药物：溴新斯的明,可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服；甲硫酸(li sun)新斯的明供注射用；用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。,第二十三页，共一百一十三页。,溴新斯的明的结构(jigu)特点,化学结构由三部分组成季铵碱阳离子部分香环部分氨基甲酸酯部分（NaOH溶液中，加热可水解生成3-二甲(r ji)氨基苯酚钠盐，加入重氮苯磺酸后形成红色偶氮化合物。阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-,第二十四页，共一百一十三页。,溴新斯的明的合成(hchng)与代谢,间氨基苯酚为原料，甲基化、成盐后与二甲氨基甲酰氯成酯，再经季铵化得到。成品中的杂质溴化3-羟基苯基三甲铵等，可用紫外分光(fn un)光度法检查。口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。,第二十五页，共一百一十三页。,溴新斯的明与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程(guchng),在体内与AChE结合后，形成二甲(r ji)氨基甲酰化酶C。由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂。,第二十六页，共一百一十三页。,溴新斯的明同型药物(yow),溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,第二十七页，共一百一十三页。,第二节 抗胆碱(dn jin)药 anticholinergic drugs,第二十八页，共一百一十三页。,一、M受体拮抗剂,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律(xn l)，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。分类：天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂,第二十九页，共一百一十三页。,1.茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品Atropine,东莨菪碱Scopolamine,山莨菪碱Anisodamine,樟柳碱Anisodine,第三十页，共一百一十三页。,托品Tropine的立体化学(l t hu xu),椅式构象(u xin),船式构象(u xin),托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋光性。,第三十一页，共一百一十三页。,硫酸(li sun)阿托品Atropine Sulphate,具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏(quf)选择性。解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。还用于有机磷酸酯类中毒的解救。毒副作用：中枢兴奋性。,第三十二页，共一百一十三页。,托品酸的立体化学(l t hu xu),天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化，故Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍。左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强850倍，毒性更大。所以临床用更安全、也更易(n y)制备的 外消旋体。,第三十三页，共一百一十三页。,硫酸(li sun)阿托品的化学性质,1.叔胺氮原子呈较强碱性，二分子阿托品可与一分子硫酸形成稳定的中性盐。2.因分子中含有酯的结构，水溶液易被水解而失效，碱性、强酸性条件下更为显著。弱酸、近中性时较稳定。3.Vitali反应(fnyng)4.生物碱显色反应、沉淀反应,第三十四页，共一百一十三页。,-羟甲基苯乙酸，简称莨菪(lng dng)酸（托品酸），可进一步氧化形成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味。,莨菪(lng dng)醇（托品）,第三十五页，共一百一十三页。,与发烟硝酸共热，发生(fshng)硝基化反应生成三硝基衍生物，再加入醇制氢氧化钾试液，生成深紫色的醌型化合物该反应为莨菪酸的特异反应（阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱）,第三十六页，共一百一十三页。,阿托品的半合成(hchng)类似物,溴甲阿托品 异丙托溴铵atropine methobromide ipratropium bromide,后马托品homatropine,季铵盐不能进入中枢神经系统，分别(fnbi)用于消化系统和呼吸系统,短时作用(zuyng)药，用于眼科散瞳,第三十七页，共一百一十三页。,茄科生物碱类中枢(zhngsh)作用,阿托品Atropine,东莨菪碱Scopolamine,山莨菪碱Anisodamine,樟柳碱Anisodine,氧桥的存在使中枢抑制作用增强(zngqing)，而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。,第三十八页，共一百一十三页。,2.合成(hchng)M受体拮抗剂,药效基本结构(jigu)：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能,合成M受体拮抗剂的结构(jigu)通式,阿托品,第三十九页，共一百一十三页。,合成(hchng)M受体拮抗剂的构效关系,R1和R2部分为较大基团，通过疏水性(shuxng)力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。,格隆溴铵 奥芬溴铵,第四十页，共一百一十三页。,合成(hchng)M受体拮抗剂的构效关系,R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强(zng