2022年医学专题—慢性乙型肝炎的诊治进展(1).ppt

慢性(mn xng)乙型肝炎的诊治进展,南京大学医学院附属鼓楼(glu)医院吴 超,第一页，共一百零五页。,Who understands viral hepatitis,who understands the whole medicine,第二页，共一百零五页。,概述(i sh),病毒性肝炎（viral hepatitis）由多种肝炎病毒引起的一组传染病以肝脏炎症和坏死病变为主主要通过(tnggu)口或体液而传播主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常部分病例：黄疸，无症状感染常见甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎肝硬化重型肝炎/肝细胞癌,第三页，共一百零五页。,Viral Hepatitis-Historical Perspective,A,“Infectious”,“Serum”,Viral hepatitis,Entericallytransmitted,Parenterallytransmitted,F,G,?other,E,NANB,B,D,C,第四页，共一百零五页。,病原学：HBV一般(ybn)情况,嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科动物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠(sngsh)肝炎病毒（GSHV）、鸭乙型肝炎病毒（DHBV）易感动物：黑猩猩对外界抵抗力很强,第五页，共一百零五页。,病原学：HBV结构(jigu),HBV颗粒形式 小球形颗粒，直径约22nm，由HBsAg组成 柱状颗粒，直径约22nm，长度约1001 000nm，由小球形颗粒组成 大球形颗粒（Dane颗粒），完整(wnzhng)的病毒体，直径42nm包膜：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）,厚7nm核心：直径28nm，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg、HBV DNA和HBV DNAP,第六页，共一百零五页。,图 HBsAg的发现者Blumberg教授(jioshu),第七页，共一百零五页。,图 血液(xuy)中HBV颗粒电镜图,第八页，共一百零五页。,图 血液(xuy)中HBV颗粒电镜图,第九页，共一百零五页。,图 血液(xuy)中HBV颗粒电镜图,第十页，共一百零五页。,中表面(biomin)抗原,核壳体,DNA多聚酶,被膜,基因组DNA,小表面抗原,RNA引物,大表面抗原,HBV模式图,第十一页，共一百零五页。,图 HBV基因组结构图,第十二页，共一百零五页。,图 HBV基因组结构图,第十三页，共一百零五页。,图 HBV HBsAg结构图,第十四页，共一百零五页。,病原学：HBV DNA及其编码(bin m)抗原,约3.2kb，环状部分双股DNA4个开放读码区（S、C、P、X 区）S区：前S1、前S2、S基因前S1、前S2蛋白、HBsAgC区：编码HBcAg前C区：编码HBeAgP区：编码DNAPX区：编码HBxAg 反式激活(j hu)病毒和细胞转录传染性标志：HBeAg、HBV DNA、DNAP、前S1蛋白、前S2蛋白（后2项已趋于否定）,第十五页，共一百零五页。,HBV标志物的俗称(s chn),“大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+）“小三阳”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“大小三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“小二阳”：HBsAg、抗-HBc（+）,第十六页，共一百零五页。,HBeAg半定量(dngling)与HBsAg定量,半定量：-样本吸光度与临界值比值（S/CO）-临界值指数(zhsh)（COI）定量：-HBsAg/抗-HBs：分别用IU和mIU-HBeAg半定量：保罗埃利赫研究所（Paul Ehrlich Institute，PEI）提供的HBeAg参考物质制定标准曲线，称PEIUHBsAg亚型-ad(1 000 PEIU/ml=2 360 IU/ml)-ay(1 000 PEIU/ml=3 210 IU/ml),第十七页，共一百零五页。,HBV基因型（A-H）：地理分布,A型 北欧、西欧、美国B型 东南亚C型 远东D型 地中海区、中东、印度(yn d)E型 南美、中美、印度G型 美国、法国H型 墨西哥、南美我国 北方以C型为主，南方以B型为主,第十八页，共一百零五页。,病原学：HBV DNA复制(fzh)过程,正股（短链）在DDDP作用下先延伸成共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA,cccDNA）以此为模板在宿主(szh)肝细胞酶的作用下转录成复制中间体（前基因组RNA）以此为模板在病毒RDDP作用下逆转录成第一股子代DNA前基因组RNA模板即被病毒RNA酶H降解在DDDP作用下以第一股子代DNA为模板合成第二股子代DNA双股DNA部分环化,第十九页，共一百零五页。,图 HBV在肝细胞中的复制(fzh)周期,SHBsAg:HBsAg;MHBsAg:HBsAg+前S2;LHBsAg:HBsAg+前S2+前S1,第二十页，共一百零五页。,病原学：HBV基因组的变异(biny),mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶HBV DNA序列易发生变异S区变异：HBsAg亚型转变(zhunbin)及血清HBsAg阴性CHBP区变异：HBV复制停止，YMDD变异X区变异：HBxAg合成障碍前C区变异：HBeAg阴性抗-HBe阳性CHB,第二十一页，共一百零五页。,预防乙肝疫苗刚刚获得批准（FDA 1981-11-17）认知与监测(jin c)HBV感染与HCC密切相关首次发现HBV DNA逆转录过程HBeAg可作为感染标记应用分子杂交定量技术检测HBV DNA治疗与管理缺乏有效的治疗方法,30年前：乙肝研究(ynji)大事记,第二十二页，共一百零五页。,1981年美国(mi u)FDA批准首个HBV疫苗,名为Heptavax-B该疫苗从1968年开始研发，研发共经历13年，被认为(rnwi)可以有效的预防HBV,Schmeck HM Jr.New York Times.November 17,1981.,THE Food and Drug Administration yesterday announced approval of the first vaccine against hepatitis to be licensed for use in the United States.The vaccine required about 13 years of research and development.It has been judged highly effective in protecting against hepatitis B virus,a major cause of liver disease throughout the word.,预防,第二十三页，共一百零五页。,1981年HBsAg携带者发生HCC风险(fngxin)显著增高,Beasley RP,et al.Lancet.1981;2:1129-1133.,1975-1978年，对22,707名台湾男性政府职员(zhyun)的前瞻性人群调查，其中3454例(15.2%)为HBsAg携带者至1980.12.31随访结束时，41例因HCC死亡，40例为HBsAg携带者HBsAg携带者罹患HCC死亡的风险明显高于HBsAg阴性人群，相对风险为223,死亡原因(yunyn)及入组时不同HBsAg情况,RR=223,认知与监测,第二十四页，共一百零五页。,1982年首次(shu c)发现HBV DNA复制的逆转录过程,含DNA多聚酶及共价键蛋白的细胞外病毒颗粒,进入(jnr)细胞、DNA形成,转录(zhun l)的DNA模板,转录,全长+RNA链“前基因组”,装配,含前基因组及DNA多聚酶的未成熟核壳体,含全长负链的过渡期核壳体,逆转录负链DNA，前基因组降解,含有装配信号的核壳体,延长链合成、装配信号,细胞外病毒颗粒,获得包膜、释放,Summers J,Mason WS.Cell.1982;29:403-415.,认知与监测,第二十五页，共一百零五页。,1987年应用分子杂交定量(dngling)技术检测HBV DNA,1987年Urdea等采用一种人工合成的、结构如同树枝的DNA信号放大探针，分支链DNA（branched DNA）定量检测乙型肝炎病毒基因组基于bDNA的第一代Bayer Versant HBV DNA 1.0检测系统(xtng)的下限仅为100,000 Eq/mL（相当于106 copies/mL左右）,1.Urdea MS,et al.Gene.1987;61:253-264.2.Hendricks DA,et al.Am J Clin Pathol.1995;104:537-546.3.Tsongalis GJ.Am J Clin Pathol.2006;126:448-453.4.Gretch DR,et al.Ann Intern Med.1995;123:321-329.,类似的分子杂交定量技术(jsh)还包括双抗体夹心法（Digene Hybrid Capture等），但当时此类技术的灵敏度很难低于1 pg/mL（5.5105 copies/mL）,认知与监测,第二十六页，共一百零五页。,1.Hoffnagle JH,et al.Annals of Internal Medicine.1981;94:744-748.2.Yim HJ,Lok AS.Hepatology.2006;43:S173-S181.,慢性HBV感染(gnrn)的自然病程可以划分为两个阶段,25例慢乙肝患者，随访1-6年，基线时所有患者HBsAg及HBeAg阳性随访时间内，13例患者出现HBeAg血清学转换，均伴有DNA多聚酶阴性，且所有症状消失及慢性肝炎的生化学检测(jin c)恢复正常，因此可以被认为是“健康”或无症状慢性HBsAg携带者,治疗与管理,Seroconversion from Hepatitis B e Antigen to Antibody in Chronic Type B Hepatitis,1981年HBeAg血清学转换被认为是HBV复制得到(d do)抑制,第二十七页，共一百零五页。,1980s慢乙肝缺乏(quf)有效的治疗方式,休息饮食肝移植？药物(yow)？胸腺素-1糖皮质激素免疫抑制剂,治疗与管理,第二十八页，共一百零五页。,预防疫苗预防的长期成果？认知与监测HBV导致乙肝疾病进展的机制？能监测疾病进展/指导临床管理(gunl)的替代指标？高灵敏度，宽动态范围的HBV DNA检测技术？治疗与管理能延缓疾病进展的有效治疗药物？,30年前,30年前：遗留(yli)的待解决问题,第二十九页，共一百零五页。,第三十页，共一百零五页。,30年以来(yli)：乙肝研究大事记,预防HBV疫苗长期获益显现认知与监测对HBV与HCC相关性了解更多对疾病(jbng)进展替代指标的新认识Fibroscan的诞生治疗与管理延缓疾病进展的有效治疗药物相继上市权威指南的不断更新发展,第三十一页，共一百零五页。,2004年乙肝疫苗显著(xinzh)降低HBsAg阳性率,台湾HBV疫苗(ymio)接种计划世界范围内首个HBV疫苗接种计划 1984年7月1日，台湾正式实施HBV疫苗计划，对母亲为HBsAg阳性的新生儿进行 接种，随后延伸至学龄前儿童、在校学生、青少年及成人。,乙肝疫苗的普及带来长达20年的保护在疫苗计划实施(shsh)后出生的儿童，其HBsAg阳性率低于计划实施前,接种疫苗的人群1989：无患者接种疫苗1989：5岁以下接种疫苗1994：10岁以下接种疫苗1999：15岁以下接种疫苗2004：20岁以下接种疫苗,Ni YH,et al.Gastroenterology.2007;132:1287-1293.,预防,预防,第三十二页，共一百零五页。,2004年乙肝疫苗的普及(p