2022年医学专题—胰岛素及口服降糖药(1).ppt

胰岛素及口服(kuf)降血糖药-抗糖尿病药,河北(h bi)医科大学药理教研室,第一页，共五十四页。,相 关 知 识,胰腺是人体(rnt)的第二大消化腺，在胃的后方，横行于腹后壁，相当于第一、二腰椎间的水平。,胰腺的内分泌部分成为胰岛，内含4种细胞(xbo):A细胞(20%)：胰高血糖素B细胞(60-70%)：胰岛素D细胞(10%)：生长抑素PP细胞(很少)：胰多肽,第二页，共五十四页。,血糖(xutng)水平的调节,胰高血糖素,第三页，共五十四页。,糖尿病,糖尿病 胰岛素绝对或相对分泌不足引起的糖类、脂肪、蛋白质等代谢紊乱综合征。主要特征 血糖过高。超过(chogu)肾糖阈会出现尿糖。,主要表现 三多(sn du)一少。并发症 多发性神经炎、感染、心、脑血管疾病（冠心病）,正常血糖(xutng)范围:3.96.1mmol/L(70110mg/dl)肾糖阈：8.9610.08mmol/L(160180mg/dl),第四页，共五十四页。,糖尿病的症状(zhngzhung)：,三多(sn du)一少,多尿：血糖水平超过肾糖阈时，可以产生(chnshng)糖尿，而糖尿可引起渗透性利尿，造成多尿。,多食：细胞内糖缺乏后，使下丘脑饱食中枢的活动受到抑制，而摄食活动加强，出现多食。,体重减轻：G从尿中排出，这意味着体内大量能源的丢失，组织只好动用脂肪和蛋白质来提供能量，故又引起体重减少.,多饮：尿多使水和电解质从体内大量丢失而引起脱水，造成烦渴多饮,第五页，共五十四页。,糖尿病诊断(zhndun)标准,根据1999年美国糖尿病协会（ADA)标准：血糖升高达任意一条可诊断(zhndun)糖尿病：空腹血糖7.0mmol/L餐后2小时血糖11.1mmol/L当血糖升高未达诊断标准，但高于正常高限时，进一步诊断需要：OGTT试验（口服糖耐量试验）糖耐量异常（IGT),第六页，共五十四页。,不同(b tn)采血方式的血糖标准,第七页，共五十四页。,其他(qt)诊断要点,1、具有典型症状，空腹血糖7.0 mmol/l或餐后血糖11.1 mmol/l 2、没有(mi yu)典型症状，仅空腹血糖 7.0 mmol/l或餐后血糖 11.1 mmol/l应再重复一次，仍达以上值者，可以确诊为糖尿病 3、没有典型症状，仅空腹血糖 7.0 mmol/l或餐后血糖 11.1 mmol/l，糖耐量实验2小时血糖 11.1mmol/l者可以确诊为糖尿病。4、如糖耐量2小时血糖7.8-11.1 mmol/l之间，为糖耐量低减；如空腹血糖6.1-7.0 mmol/l为空腹血糖受损，均不诊断为糖尿病。,第八页，共五十四页。,糖尿病分类(fn li),IDDM（胰岛素依赖型）（I型）自身免疫机制引起胰岛细胞破坏，胰岛素分泌绝对缺乏。青少年多见，常伴发酮症昏迷，必须用胰岛素控制NIDDM（非胰岛素依赖型）（II型）胰岛细胞功能低下，胰岛素相对缺乏，或胰岛素抵抗导致。肥胖(fipng)是发病的主要原因，肥胖(fipng)引起胰岛素分泌相对不足、分泌异常及组织对胰岛素抵抗。中老年常见，严格控制饮食和口服降糖药可控制，少数要胰岛素治疗营养不良性糖尿病和继发性糖尿病,第九页，共五十四页。,人胰岛素原的氨基酸排列(pili),第一节 胰岛素,第十页，共五十四页。,猪胰岛素氨基酸排列,胰岛素是分子量为56 kD的酸性(sun xn)蛋白质，分子中含有两个多肽链，A链（由21个氨基酸组成）和B链（由30 个氨基酸组成），由两个双硫键联接，当这两个键断裂时，其生物活性即消失。,第十一页，共五十四页。,【药理作用】,调节物质代谢，影响某些离子转运：糖代谢增加糖的去路：促进细胞摄取，增加肝糖原生成，增加葡萄糖的氧化、磷酸化，使糖转变为脂肪等。减少糖的来源：即抑制肝糖原(tn yun)分解及抑制甘油、乳酸及氨基酸等非糖物质转变为糖原(tn yun)，减少糖原(tn yun)异生，使血糖来源少，血糖降低。,第十二页，共五十四页。,2、脂肪(zhfng)代谢促进合成：激活脂肪组织中的丙酮酸脱氢酶，使丙酮酸转化成乙酰CoA的反应加速；还能促进脂蛋白脂肪酶的合成，加速脂肪组织从血中摄取脂肪酸。这些都有利于脂肪的合成。抑制分解：降低释放脂肪酸和甘油的速度，使肝脏氧化脂肪酸及生成酮体的速度也相应下降。（糖尿病患者由于糖代谢障碍，能量不足而通过脂肪酸大量氧化供能，酮体产生，造成酮症酸中毒，胰岛素具有一定的治疗作用。）,第十三页，共五十四页。,3、蛋白质代谢促进合成(hchng)，抑制分解原因：胰岛素能促进氨基酸通过细胞膜进入细胞内并促进其活化，增加DNA和RNA的合成，进而促进蛋白质的合成；同时抑制蛋白分解，促进机体生长。4、对离子转运的影响增加细胞内钾浓度原因：可以激活Na-K-ATP酶，促进K+内流，使细胞外K+降低，细胞内K+浓度升高。可纠正临床上细胞内缺钾，防止心梗时的心律失常。,第十四页，共五十四页。,、其他作用胰岛素能引起交感神经兴奋和骨骼肌血管扩张，可加快心率，加强(jiqing)心肌收缩力和减少肾血流。近来报道胰岛素具有促进细胞生长作用。,第十五页，共五十四页。,作用(zuyng)机制,第十六页，共五十四页。,第十七页，共五十四页。,第十八页，共五十四页。,体内(t ni)过程,易被蛋白酶水解破坏(phui)，口服无效，需注射给药；皮下注射吸收快，但代谢快，作用维持时间短；肝、肾灭活，肝、肾功能不良者药物灭活时间延长；起效快，可用于重症患者抢救；为了延长作用时间，可制成中、长效制剂。,加入碱性(jin xn)蛋白质（精蛋白）和锌，使其等电点接近体液PH值，降低其溶解度，提高稳定性。,这类制剂均为混悬剂，经皮下或肌内注射后，在注射部位发生沉淀，再缓慢吸收，作用维持时间延长。不可静脉注射。,第十九页，共五十四页。,胰岛素制剂及其作用(zuyng)时间,第二十页，共五十四页。,第二十一页，共五十四页。,【临床(ln chun)应用】,1.重症糖尿病（IDDM，I型）尤其是幼年型糖尿病，胰岛素是唯一(wi y)有效的治疗药物。2.非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）经饮食控制或口服降糖药未能控制者,第二十二页，共五十四页。,【临床(ln chun)应用】,3.继发性糖尿病 如因垂体疾病，胰腺疾病，胰腺切除，药物(yow)及化学物质等引起的疾病。4.糖尿病发生各种急性或严重并发症者 酮症酸中毒 非酮症高渗性糖尿病昏迷 其他：合并重度感染、消耗性疾病、甲亢、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病；5.细胞内缺钾 临床上合用葡萄糖、胰岛素，促进钾内流,纠正细胞内缺钾。,第二十三页，共五十四页。,【临床(ln chun)应用】,5、重病恢复期加强胃纳，恢复体重因胰岛素可以刺激胃酸(wi sun)分泌，也可以加强胃的活动功能，故有时病后用普通胰岛素4u皮下注射（饭前）以促进食欲，加强食物消化和利用，使病人的体力和精力得以恢复。6、治疗精神分裂症（胰岛素休克疗法）临床上用大剂量的胰岛素引起低血糖性休克，对治疗精神分裂症有一定的疗效。但有一定的危险性，故需在设备与护理条件比较好的医院中进行。,第二十四页，共五十四页。,不良反应,1.过敏反应,一般反应轻微而短暂,如荨麻疹,血管神经性水肿,偶见过敏性休克.多为牛胰岛素所致(su zh).可改用高纯度的 胰岛素或人胰岛素.可用H1受体阻断药及糖皮质激素治疗.,第二十五页，共五十四页。,常见症状：多为胰岛素用量过大或未按时进食所致。此时患者出现饥饿感，出汗，心悸，焦虑，震颤等症状。严重者可出现昏迷，惊厥(jngju)，休克，甚至死亡。抢救办法：一般轻者口服糖水。重者应立即静脉注射50%的葡萄糖注 射液20-40ml进行救治。需特别注意：有些老年患者发生低血糖时，往往缺乏典型症状，迅速表现为昏迷，称为“无警觉性低血糖昏迷”。,2.低血糖症(d xu tn zhn),第二十六页，共五十四页。,急性耐受：常由并发感染，创伤，手术，情绪激动等应激状态所致。血中抗胰岛素物质（如肾上腺皮质激素）增多；酮症酸中毒时游离(yul)脂肪酸和酮体增多，妨碍葡萄糖的 摄取利用；胰岛素与受体结合减少。慢性耐受：体内产生抗胰岛素受体抗体；胰岛素受体水平发生变化，胰岛素与受体亲和力下降；葡萄糖转运系统异常，妨碍胰岛素正常发挥作用。,3.耐受性-胰岛素抵抗(dkng),第二十七页，共五十四页。,【胰岛素制剂(zhj)】,短效：正规胰岛素中效：珠蛋白锌胰岛素 低精蛋白锌胰岛素长效：精蛋白锌胰岛素此外(cwi)，尚有两种纯制剂：1）单峰胰岛素 2）单组分胰岛素,第二十八页，共五十四页。,胰岛素剂型(jxng)选择,短效胰岛素：急需胰岛素者，如糖尿病酮症 酸中毒、糖尿病昏迷(hnm)、糖尿病伴严重感染；先用短效、再用中效：幼年糖尿病患者；中效或长效：稳定型糖尿病患者；,第二十九页，共五十四页。,第二节 口服(kuf)降糖药,一、磺酰脲类二、双胍类三、葡萄糖苷酶抑制(yzh)药四、胰岛素增敏药五、其他,第三十页，共五十四页。,第三十一页，共五十四页。,一、磺酰脲类常用药物 第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁）氯磺丙脲第二代：格列本脲（优降糖）：作用(zuyng)最强 格列吡嗪（美吡哒）格列美脲（佳和洛）格列喹酮（糖适平）第三代：格列齐特（达美康）:作用温和，抗血小板,第三十二页，共五十四页。,药理作用,降血糖作用 特点：对正常人和胰岛功能尚存的糖尿病人均 有降血糖作用；对型糖尿病患者和胰腺切除的动物(dngw)无效.促进胰岛素释放；增强胰岛素与靶组织及受体的结合能力；通过激活糖原合成酶和3-磷酸甘油脂防酰转移 酶，促进葡萄糖利用以及糖原和脂肪的合成；机制：刺激胰岛B细胞释放胰岛素而发挥作用。,第三十三页，共五十四页。,作 用 机 制,刺激胰岛B细胞释放胰岛素.首先磺酰脲类与胰岛B细胞表面的受体结合，使钾通道(tngdo)阻滞，钙通道(tngdo)开放，引起胰岛素释放。故胰岛中至少有30%正常B细胞是产生作用的必要条件。,第三十四页，共五十四页。,第三十五页，共五十四页。,药理作用,抗利尿(l nio)作用,对凝血功能(gngnng)的影响,氯磺丙脲、格列本脲通过促进抗利尿(l nio)激素分泌和增强抗利尿(l nio)激素的作用而产生抗利尿(l nio)作用。,第三代磺酰脲类减少血小板粘附聚集、降低血栓素水平、增加纤溶酶原活性，可解决糖尿病人易凝血和血管栓塞倾向等问题。,长期应用降糖作用,抑制胰高血糖素的分泌；提高靶细胞对胰岛素的敏感性；增加靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力.,第三十六页，共五十四页。,临床(ln chun)应用 不良反应,1、主要用于轻、中型糖尿病患者，用于胰岛功能尚存的、非胰岛素依赖型糖尿病，且单用饮食控制(kngzh)无效者2、氯磺丙脲可治疗尿崩症,1、胃肠反应 2、中枢神经系统症状3、粒细胞、血小板减少、胆汁郁积性黄疸及肝损害4、低血糖症(d xu tn zhn)：药物过量引起持续性低血糖。,第三十七页，共五十四页。,二、双胍类,常用药物(yow)甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（苯乙双胍，降糖灵）药理作用,双胍类的作用与磺酰脲类相比有两点不同：能明显降低糖尿病患者的血糖；但对正常人血糖无影响(yngxing)；在胰岛功能丧失时仍有降糖作用。,第三十八页，共五十四页。,作用(zuyng)机制,（1）抑制葡萄糖经肠道吸收(xshu)。（2）抑制胰高血糖素的释放。（3）大量双胍类还能增加组织中糖的无氧酵解，促进组织对葡萄糖的摄取，使葡萄糖的利用增加。（4）降低糖原异生，使生成减少。,第三十九页，共五十四页。,临床(ln chun)应用,不良反应,主要用于轻、中度型糖尿病患者；尤其是单用饮食不能控制的伴有肥胖的患者。也可与胰岛素或磺酰脲类合用(hyng)，治疗对胰岛素耐受的患者。,胃肠道反应B12和叶酸(y sun)缺乏：抑制B12经肠道吸收，产生巨幼红细胞性贫血乳酸性酸血症、酮血症,第四十页，共五十四页。,三、胰岛素增敏药,胰岛素抵抗(dkng)（insulin resistance）是导致型