2022年医学专题—胰岛素抵抗与炎症(1).ppt

炎症(ynzhng)与胰岛素抵抗,第一页，共四十八页。,Inflammation,“The reaction of blood vesscle leading to the accumulation of fluid and leukocytes in extravascular tissures”,第二页，共四十八页。,致炎因子(ynz),第三页，共四十八页。,第四页，共四十八页。,白细胞与内皮细胞黏附(ninf)及渗出示意图,第五页，共四十八页。,活化(huhu)内皮细胞释放PAF,唾液酸化的路易斯寡糖,白细胞,白细胞滚动(gndng),白细胞活化(huhu)(PAF激活LFA-1),ICAM-1,血管内皮细胞,细胞内颗粒含P-选择素,内皮细胞活化,PAF受体,LFA-1,P-选择素,白细胞的游出,白细胞的固定(LFA-1牢固结合 ICAM-1),第六页，共四十八页。,第七页，共四十八页。,第八页，共四十八页。,免疫(miny)系统和免疫(miny)反应,人体(rnt),损伤(snshng),先天,获得,T,吞噬细胞：单核，嗜碱，中性粒细胞释放介质：C3,APR,化学激活物：MCP1，IP10,细胞因子：TNF,IL6,抗原暴露,液体介质CD40,抗原暴露内皮细胞：粘附分子,B细胞抗体,肝细胞急性期反应物质CRP，SAA,第九页，共四十八页。,第十页，共四十八页。,细胞(xbo)防御,第十一页，共四十八页。,第十二页，共四十八页。,第十三页，共四十八页。,ICAM-1VCAM-1E-selectionP-selection,CytokinsIL and 6、TNF,C-reaction preteinFibrinogenSerum amyloid A,磷脂酶-1磷脂酶-2,血管(xugun),巨噬细胞(xbo),脂肪组织,介质(jizh)和炎症标志物的释放,第十四页，共四十八页。,C-反应(fnyng)蛋白(CRP),当组织损伤、炎症或感染时，急性期肝脏在细胞因子(IL-6,IL-1,TNF)刺激下产生的蛋白 增加到 1000倍(100 mg/L)以便对感染或组织损伤 作出反应(正常值范围:10 mg/L,大多数定为2 mg/L)高度敏感性 CRP(hs CRP)测定法可以测定那些表面 正常(zhngchng)、却存在慢性低水平的炎症反应(0.667.3mg/L),第十五页，共四十八页。,胰岛素抵抗(dkng)和发生的部位,第十六页，共四十八页。,胰岛素抵抗(dkng),所谓胰岛素抵抗是指机体组织或靶细胞(如骨骼肌、脂肪及肝脏)对内源性或外源性胰岛素的敏感性和或反应性降低，因而正常量的胰岛素会产生低于正常的生理效应，或需要超正常量的胰岛素才能(cinng)达到正常的生理效应。,第十七页，共四十八页。,诊断(zhndun)IR的方法,1.正常血糖胰岛素钳夹技术(euglycemic insulin clamp technique EICT)；2.口服葡萄糖耐量实验(OGTT)，同时测定胰岛素释放曲线；3.空腹血胰岛素水平与血糖乘积的倒数作为(zuwi)新的胰岛素敏感性指数。,第十八页，共四十八页。,胰岛素抵抗(dkng)发生的部位,发生的主要部位是胰岛素依赖的葡萄糖利用器官，如骨骼肌、肝脏、脂肪组织。虽然胰岛素受体数目(shm)减少以及受体的结合能力下降均可导致胰岛素抵抗，但有证据显示这可能是继发于搞胰岛素血症的结果。绝大多数胰岛素抵抗发生的机制是胰岛素和胰岛素受体结合后的信号传导过程发生障碍。,第十九页，共四十八页。,胰岛素受体,第二十页，共四十八页。,胰岛素受体,Shc,IRS蛋白(dnbi),Grb2,msos,Ras,Grb2,msos,p85,p110,PI-3K,PDK1(PDK2),PTEN,AKT,P70rsk,TOR,Gsk3,PKC5,PDE,RAD,Raf,MEK,MAPK,90rsk,基因表达(biod)有丝分裂,蛋白(dnbi)合成,糖原合成,糖转运 抗脂解 抗凋亡,胰岛素受体介导的的信号传导途径,第二十一页，共四十八页。,炎症导致(dozh)胰岛素抵抗的分子机制,非特异性炎症所产生的炎症因子干扰胰岛素IRS/PI3-K信号(xnho)传导通路，是炎症导致胰岛素抵抗的主要分子机制。炎症因子导致胰岛素抵抗的关键部位是胰岛素受体底物(IRS)。,第二十二页，共四十八页。,炎症(ynzhng)导致胰岛素抵抗的分子机制,IKK/NF-B通路JNK通路SOCS通路其他(qt)途径,第二十三页，共四十八页。,第二十四页，共四十八页。,炎症(ynzhng)的诱发因素,肥胖慢性感染、年龄(ninlng)、种族、吸烟、精神压力遗传,第二十五页，共四十八页。,炎症(ynzhng)致糖尿病的机制,氧化应激，产生(chnshng)活性氧和活性氮,JNKSAKP，AGEAGERPKC系统(xtng)的活化,干扰细胞胰岛素信号传导,胰岛素抵抗,细胞因子：TNF、IL6脂肪因子：抵抗素脂肪坏死因子凝血酶原介质：PAI-1,脂肪组织,第二十六页，共四十八页。,炎症(ynzhng)和胰岛素抵抗,炎症(ynzhng)/先天免疫,IR/DM,动脉(dngmi)粥样硬化,TNF、IL6化学介质,第二十七页，共四十八页。,胰岛素抵抗(dkng)代谢综合症的中心环节,高胰岛素血症 胰岛素抵抗(dkng),前胰岛素 向心性(xnxng)肥胖 运动减少 微量白蛋白尿,TG Bp IGT、糖尿病,PAI-1,纤维蛋白原,小而密LDL,HDL,代谢综合症,第二十八页，共四十八页。,胰岛素抵抗、高胰岛素血症和心血管危险(wixin)因素间的关系,饮食、运动(yndng)减少、吸烟,向心性(xnxng)肥胖,遗传因素,胰岛素抵抗胰岛素水平增高,宫内营养不良,细胞功能缺陷,PAI-1,血脂异常,高血压,糖耐量异常,动脉粥样硬化加速,PAI-1：纤溶酶原激活物抑制因子-1,第二十九页，共四十八页。,慢性炎症(ynzhng)对大血管病变的影响,第三十页，共四十八页。,吴伟华等.中华(Zhnghu)内分泌代谢杂志,2003,19:257-259,2型糖尿病及合并大血管病变糖尿病患者(hunzh)CRP水平观察.,第三十一页，共四十八页。,MRFITKuller 1996CHD死亡(swng)148,PHSRidker 1997MI246,CHS/RHPPTracy 1997CHD148,PHSRidker 1998PVD144,相对(xingdu)危险性,0,1.0,2.0,4.0,5.0,WHSRidker 1998CHD244,MONICAKoenig 1999CHD 53,3.0,PHSRidker 1997脑卒中196,无临床疾病的人群中C-反应蛋白 和远期(yun q)心血管疾病危险性的前瞻性研究,第三十二页，共四十八页。,脂蛋白(a),高半胱氨酸,总胆固醇,纤维蛋白(xin wi dn bi)原,tPA 抗原(kngyun),TC/HDL-C,hs-CRP,hs-CRP+TC/HDL,远期(yun q)MI的相对危险性,0,1.0,2.0,4.0,6.0,表面上健康的中年男人中 远期CHD的相对危险性,Ridker PM.Ann Intern Med 1999;130:933-937.,第三十三页，共四十八页。,从出院到主要(zhyo)终点的天数,%无再发事件(shjin)*,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,CRP 1.5 mg/dl,P0.0001,CRP 1.5 mg/dl,*死亡(swng)/AMI/顽固心绞痛 Ferreiros E et al.Circulation 1999;100:1958-63.,出院时CRP水平是一个 强有力的90天结果预测指标,第三十四页，共四十八页。,葡萄糖与血管壁胶原分子结合促使AGE形成进而形成交联血管壁漏出大分子物质包括血小板和载脂蛋白AGEs同样(tngyng)吸引巨噬细胞AGE受体不能与AGE结合，形成AGE碎片，导致不能清除高反应循环物质,慢性炎症致动脉粥样硬化(ynghu)的机理,载脂蛋白结合(jih)可能使LDL胆固醇不能识别它的受体，导致脂质沉积，促使巨噬细胞形成泡沫细胞细胞活素促使平滑肌细胞和基质增生肥大AGE受体通过慢性炎症引起损害,第三十五页，共四十八页。,慢性亚临床炎症状态与代谢(dixi)综合症及2型糖尿病的发生有关,第三十六页，共四十八页。,P0.001,CRP and Number of Medabolic Disorders in the insulin resistance Atherosclerosis Study(IRAS),Festa A.Circulation 2000;102.42-47 Insulin Resistance Atherosclerosis Study,第三十七页，共四十八页。,P=0.06,P=0.001,P=0.001,Five year incidence of T2DM Stratified by Quartiles if inflammatory Proteins:IRAS,Festa et al diabetes 2002：51,1131-1137,第三十八页，共四十八页。,肥胖组、IGT组、T2DM组血hsCRP水平(shupng)比较,第三十九页，共四十八页。,肥胖(fipng)组、IGT组、T2DM组血hsCRP水平比较,第四十页，共四十八页。,炎症(ynzhng)致糖尿病的机制,大中血管的内皮功能紊乱：在动脉(dngmi)粥样硬化形成中是中心环节，而在微动脉(dngmi)和毛细血管水平，内皮功能紊乱在IR的发病机制中起了主要的作用，并且和IR综合征的特征相关。内皮通透性的降低和外周血流的减少会限制胰岛素在代谢活跃组织的转运以及促进IR。,第四十一页，共四十八页。,炎症(ynzhng)致糖尿病的机制,细胞结构与功能障碍：炎症对细胞功能的影响部分与脂肪细胞的异常代谢有关。当脂肪细胞FFA产生过多时，流入细胞的FFA增多，细胞内过多的FFA可能损伤(snshng)线粒体、葡萄糖激酶以及Glut2功能，甚至引起细胞凋亡，致使胰岛素的合成减少和分泌发生障碍。此外，各种炎症因子触发的氧化应激过程也是导致细胞凋亡，致使葡萄糖刺激的胰岛素分泌障碍的原因。,第四十二页，共四十八页。,如何(rh)熄灭炎症灼伤血管和细胞？,第四十三页，共四十八页。,阿司匹林(s p ln),小剂量阿司匹林能有效降低血中高CRP水平(shupng)调整胰岛细胞内的炎症介质平衡，有可能防止甚至逆转2型糖尿病胰岛细胞数量的进行性下降阿司匹林可明显降低2型糖尿病患者的心血管事件的发生率,第四十四页，共四十八页。,他汀类药物,（1）减少斑块内脂质，尤其胆固醇酯;（2）降低炎性细胞的活性，甚至减少巨噬细胞来源的泡沫细胞数量;（3）通过降低血小板反应性，减少炎性细胞表达组织因子和（或）改善(gishn)内源性纤维蛋白溶解来减少血栓形成危险;（4）全面改善内皮功能。,第四十五页，共四十八页。,胰岛素,胰岛素在体内和体外均有抗炎作用，减少炎症介质(jizh)胰岛素有很强的抗细胞凋亡作用，导致胰岛细胞功能的保存,第四十六页，共四十八页。,谢谢(xi xie)！,第四十七页，共四十八页。,内容(nirng)总结,炎症(ynzhng)与胰岛素抵抗。炎症(ynzhng)因子导致胰岛素抵抗的关键部位是胰岛素受体底物(IRS)。胰岛素抵抗、高胰岛素血症和心血管危险因素间的关系。PAI-1：纤溶酶原激活物抑制因子-1。吴伟华等.中华内分泌代谢杂志,2003,19:257-259。2型糖尿病及合并大血管病变糖尿病患者CRP水平观察.。Kuller 1996CHD死亡148。Ridker 1998CHD244。Ridker 1997脑卒中196。谢谢,第四十八页，共四十八页。,