2022年医学专题—胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明(1).ppt

,第三章 外周神经系统(shnjngxtng)药物,Peripheral Nervous System Drugs,第一页，共四十七页。,外周神经系统用药(yn yo)分类,循环系统(xnhun xtng),第二页，共四十七页。,外周神经(shnjng),拟胆碱药，抗胆碱药-全部(qunb)副交感神经，全部(qunb)交感神经节前 纤维，极少节后；拟肾上腺素，抗肾上腺素药-大部分交感神经节后纤维,传入(chun r)传出,第三页，共四十七页。,Cholinergic Drugs,第一节拟胆碱(dn jin)药,第四页，共四十七页。,乙酰胆碱的作用(zuyng),（Acetylcholine，ACh）化学递质躯体神经(shnjng)交感神经节前神经元和全部副交感神经,第五页，共四十七页。,乙酰胆碱的生物(shngw)合成,在突触前神经细胞(shn jn x bo)内,第六页，共四十七页。,乙酰胆碱的失活,被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱(dn jin)和乙酸而失活,第七页，共四十七页。,胆碱受体的作用(zuyng)机制,第八页，共四十七页。,胆碱能神经系统用药(yn yo)分类,拟胆碱药抗胆碱药作用于胆碱受体（直接(zhji)作用）乙酰胆碱酯酶（间接作用）,第九页，共四十七页。,胆碱能受体分类及生理(shngl)效应,烟碱(yn jin)型（N）N1 神经节兴奋；,毒覃碱型（M）心脏抑制，血管扩张，平滑肌收缩，缩瞳，汗腺(hnxin)分泌增加；,N2 骨骼肌收缩；,第十页，共四十七页。,M-胆碱受体,毒蕈碱型受体对毒蕈碱（Muscarine）较为(jio wi)敏感,位于副交感神经节后纤维(xinwi)所支配的效应器细胞膜上,第十一页，共四十七页。,N-胆碱受体,烟碱(yn jin)型胆碱受体对烟碱（Nicotine）比较敏感,位于(wiy)神经节细胞和骨骼肌细胞膜上,第十二页，共四十七页。,菊花(jhu),第十三页，共四十七页。,一、胆碱受体激动剂,乙酰胆碱的靶点是胆碱受体M-和 N-产生(chnshng)M样作用及N样作用,第十四页，共四十七页。,1.胆碱受体激动剂 氯贝胆碱(dn jin)，（直接拟胆碱药）2.胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明，（间接拟胆碱药）,主要(zhyo)学习内容,第十五页，共四十七页。,蔓荆子,第十六页，共四十七页。,氯贝胆碱(dn jin),Bethanechol Chloride,第十七页，共四十七页。,1、结构(jigu)和化学名,（）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基(nj)甲酰氧基-1-丙铵2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride,第十八页，共四十七页。,2、发现(fxin),先导(xindo)物-乙酰胆碱,第十九页，共四十七页。,乙酰胆碱无临床(ln chun)实用价值,具有十分重要(zhngyo)的生理作用选择性不高极易被水解在胃部 酸 水解在血液 化学或胆碱酯酶 水解,第二十页，共四十七页。,对乙酰胆碱进行结构(jigu)改造,目标性质较稳定(wndng)较高选择性 Bethanechol是成功实例,第二十一页，共四十七页。,乙酰胆碱分子(fnz)三个部分,季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基Bethanechol Chloride是三个结构部分的最佳(zu ji)组合,第二十二页，共四十七页。,3、拟胆碱(dn jin)药物的构效关系,第二十三页，共四十七页。,“五原子(yunz)规则”,活性随链长度增加(zngji)而迅速下降在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性（HCCOCCN）,第二十四页，共四十七页。,乙酰氧基部分(b fen),当乙酰氧基为丙酰和丁酰基等取代时，活性下降抗胆碱作用-当乙酰基上氢原子被芳环或较大基团(j tun)取代后增加稳定性和作用时间-以不易水解的基团取代乙酰氧基-酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素,第二十五页，共四十七页。,氨甲酰基的作用(zuyng),羰基碳的亲电性较乙酰基为低不易被化学和酶促水解。-由于(yuy)氮上孤电子对的参与,第二十六页，共四十七页。,4、作用(zuyng),M胆碱受体激动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高对心血管系统的作用几无影响 作用时间较乙酰胆碱长不易(b y)被胆碱酯酶水解,用途(yngt),手术后腹气胀，尿潴留 其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常,第二十七页，共四十七页。,5、其他(qt)胆碱受体激动剂,卡巴胆碱,毛果芸香碱,毒蕈碱,醋克利定,用于原发性青光眼,第二十八页，共四十七页。,研究(ynji)热点,治疗阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）AD是引起老年痴呆的主要原因(yunyn)（中枢神经递质减少）选择性的中枢拟胆碱药有前途,呫诺美林,第二十九页，共四十七页。,柴胡(chi h),第三十页，共四十七页。,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强(zngqing)乙酰胆碱的作用,间接拟胆碱(dn jin)药 用于治疗重症肌无力，青光眼 新近开发用于抗老年性痴呆,第三十一页，共四十七页。,溴新斯的明,Neostigmine Bromide,第三十二页，共四十七页。,1、结构(jigu)和化学名,溴化N，N，N-三甲基-3-（二甲(r ji)氨基）甲酰氧基苯铵3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide,第三十三页，共四十七页。,结构(jigu)特点,三部分(b fen)组成,第三十四页，共四十七页。,2、发展(fzhn),对毒扁豆碱的结构(jigu)简化,芳香(fngxing)胺代替三环结构,季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用,N，N-二甲基氨基甲酸酯不易水解,第三十五页，共四十七页。,毒扁豆碱（Physostigmine）,西非洲(fi zhu)出产的毒扁豆中生物碱临床上第一个抗胆碱酯酶药 在眼科使用多年，治疗青光眼 但因作用选择性低，毒性较大，现已少用 易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用 不具季铵离子，脂溶性较大急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂,第三十六页，共四十七页。,3、作用(zuyng)机制,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,第三十七页，共四十七页。,乙酰胆碱与酯酶结合(jih)图,第三十八页，共四十七页。,胆碱酯酶水解(shuji)乙酰胆碱的过程,过渡态A不稳定(wndng),第三十九页，共四十七页。,酶的复能,AChE处于酰化态无活性 乙酰化酶B可迅速经水解(shuji)重新产生原来的活性AChE和乙酸,第四十页，共四十七页。,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,酰化酶虽经较长时间但仍可水解(shuji)使酶复能 临床使用的抗胆碱酯酶药,第四十一页，共四十七页。,不可逆胆碱酯酶抑制剂,酰化酶水解过程非常缓慢(hunmn)在相当长时间内造成AChE的全部抑制有机磷毒剂，有机磷酸酯类使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂,第四十二页，共四十七页。,军用(jnyng)毒气,塔崩,沙林,梭曼,第四十三页，共四十七页。,4、Neostigmine作用(zuyng)特点,可逆性胆碱酯酶抑制剂；本品口服(kuf)，注射用甲硫酸盐(CH3SO4-)用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；,第四十四页，共四十七页。,新AChE抑制剂-抗老年痴呆药,第四十五页，共四十七页。,主要(zhyo)学习内容,重点药物-氯贝胆碱、溴新斯的明的结构、作用特点掌握(zhngw)拟胆碱药的分类了解抗老年痴呆药,第四十六页，共四十七页。,内容(nirng)总结,第三章 外周神经系统药物。拟胆碱药，抗胆碱药。-全部副交感神经，全部交感神经节前 纤维，极少节后。拟肾上腺素，抗肾上腺素药。产生M样作用(zuyng)及N样作用(zuyng)。季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基。抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用(zuyng)。N，N-二甲基氨基甲酸酯不易水解。但因作用(zuyng)选择性低，毒性较大，现已少用。酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能。使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡,第四十七页，共四十七页。,