2022年医学专题—肠促胰素及其类似物(1).ppt

2型糖尿病治疗(zhlio)的新靶点肠促胰岛素及类似物,第一页，共四十五页。,胰岛素合成(hchng)分泌受损,2型糖尿病核心缺陷(quxin):胰岛素抵抗及 细胞功能紊乱,Saltiel AR,et al.Diabetes.1996;45:1661-1669.;Ramlo-Halsted BA,et al.Prim Care.1999;26:771-789.,胰岛素抵抗(dkng)(IR),-高胰岛素血症-正常糖耐量,细胞功能紊乱,IR+胰岛素水平下降+糖尿病异常,细胞功能减退不能代偿IR,葡萄糖毒性,遗传易感性,胰岛素反应受损,FFA水平,缺乏运动,饮食,肥胖,2型糖尿病,第二页，共四十五页。,3,2型糖尿病常见问题,120,60,0,胰岛素(U/mL),100,120,140,-60,0,60,120,180,240,时间(shjin)(分钟),胰高糖素(g/mL),进餐(jn cn),360,300,240,110,80,葡萄糖(mg/%),非糖尿病个体(gt),2型糖尿病*,Mean SEM;*N=24;N=14;mean insulin values N=5.Adapted from Muller WA,et al.N Engl J Med.1970;283:109-115.Copyright 1970,Massachusetts Medical Society.,第三页，共四十五页。,目前(mqin)的现状,2 型糖尿病是一种进展性疾病，诊断初期，患者胰岛 细胞功能即损失50%以上。UKPDS的研究结果显示：目前的口服降糖药物和胰岛素治疗均不能逆转胰岛细胞功能的进行性减退。此外，尚存在低血糖风险增加、体重增加、血糖控制不稳定等共性问题。近几年的相关(xinggun)研究显示，2型糖尿病早期胰岛素强化治疗，可以阶段性恢复或部分恢复患者的胰岛功能，但仍存在低血糖风险增加、体重增加等问题。,第四页，共四十五页。,目前(mqin)的降糖药物,1.胰岛素及其类似物2.双胍类3.磺脲类4.非磺脲类促泌剂5.胰岛素增敏剂6.糖苷酶抑制剂7.？,第五页，共四十五页。,静脉(jngmi)血浆葡萄糖(mg/dL),时间(shjin)(min),C肽(nmol/L),200,100,0,01,60,120,180,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,时间(shjin)(min),02,02,肠促胰素效应,口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖,Mean SE;N=6;*p.05;01-02=glucose infusion time.Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-498.,肠促胰岛素效应口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较,第六页，共四十五页。,肠促胰素的发现和应用(yngyng)使人们看到了新的希望。肠促胰素是人进食后由肠道内分泌细胞分泌的一类激素。主要包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽（GIP），可以帮助机体产生适当的餐后胰岛素反应。,第七页，共四十五页。,研究证实(zhngsh)，肠促胰素产生的促胰岛素分泌效应占餐后胰岛素分泌总量的60%左右。,第八页，共四十五页。,肠促胰岛素：GLP-1 及 GIP,GLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽1(GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺(yxin)细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺 细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的,Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940;Thorens B.Diabetes Metab.1995;21:311-318;Baggio LL,Drucker DJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;Nyberg J,et al.J Neurosci.2005;25:1816-1825.,第九页，共四十五页。,2型糖尿病中肠促胰岛素作用(zuyng)减弱,0,20,40,60,80,胰岛素(mU/L),0,30,60,90,120,150,180,时间(shjin)(min),0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间(shjin)(min),2型糖尿病患者,正常人,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,*与口服后的相应值相比p.05Nauck MA,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.,第十页，共四十五页。,500,2型糖尿病中葡萄糖负荷(fh)后GIP水平正常,2型糖尿病患者(hunzh),GIP(pg/mL),时间(shjin)(min),0,500,1000,1500,2000,2500,60,120,180,02,时间(min),0,1000,1500,2000,2500,60,120,180,正常人,01,02,01,口服葡萄糖静脉注射葡萄糖,Mean SE;N=22;01-02=葡萄糖输注时间。Nauck MA,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.,GIP(pg/mL),第十一页，共四十五页。,*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平(shupng)下降,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,时间(shjin)(min),进餐(jn cn),GLP-1(pmol/L),Mean SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p.05。Toft-Nielsen M,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3717-3723.,第十二页，共四十五页。,2型糖尿病中GLP-1较GIP具有(jyu)更强的促进胰岛素分泌的作用,胰岛素(pmol/L),2型糖尿病患者(hunzh),0,30,60,90,120,150,180,210,0,250,500,750,1000,1250,1500,1750,2000,时间(shjin)(min),0,30,60,90,120,150,180,210,0,250,500,750,1000,1250,1500,1750,2000,时间(min),正常人,低剂量 GIP 或 GLP-1(7-36酰胺),高剂量 GIP 或 GLP-1(7-36酰胺),Mean SE;N=18.Nauck MA,et al.J Clin Invest.1993;91:301-307.,第十三页，共四十五页。,多种因素调节(tioji)GLP-1及 GIP 水平,空腹时，体内GLP-1及GIP水平均较低，但进餐后迅速上升进食引起的肠促胰素的释放通过多种因素介导神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均较短：血浆半衰期约为2至7分钟主要(zhyo)被二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解,Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.,第十四页，共四十五页。,两种主要(zhyo)的肠促胰岛素的比较,Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.,第十五页，共四十五页。,在2型糖尿病的治疗(zhlio)中，GLP-1较GIP更有治疗(zhlio)价值,肠促胰岛素的效应在2型糖尿病患者中减弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小GIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素(yn s)和环境因素(yn s)共同作用引起的相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受损因此开发提高GLP-1 水平的药物具有重要的临床意义,Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.,第十六页，共四十五页。,GLP-1的作用(zuyng)及其机制,第十七页，共四十五页。,GLP-1在人体中的效用(xioyng):肠促胰岛素调节血糖的作用机制,促进饱胀(bo zhn)感降低食欲,细胞(xbo):增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出,细胞:抑制餐后胰高糖素分泌,胃:帮助调节胃排空,Adapted from Flint A,et al.J Clin Invest.1998;101:515-520;Adapted from Larsson H,et al.Acta Physiol Scand.1997;160:413-422;Adapted from Nauck MA,et al.Diabetologia.1996;39:1546-1553;Adapted from Drucker DJ.Diabetes.1998;47:159-169.,进食促进GLP-1分泌,第十八页，共四十五页。,19,正常人中GLP-1对 细胞(xbo)的作用,餐后,第十九页，共四十五页。,GLP-1受体,胰岛素颗粒(kl),葡萄糖刺激(cj)胰岛素分泌的机制,胰腺(yxin)细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP通道,电压依赖性Ca2+通道,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.,第二十页，共四十五页。,葡萄糖转运(zhun yn)蛋白,K/ATP通道(tngdo),电压(diny)依赖性Ca2+通道,GLP-1受体,Ca2+,胰岛素颗粒,缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体仅引起少量胰岛素释放,胰腺细胞,胰岛素释放,葡萄糖,Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.,第二十一页，共四十五页。,GLP-1受体,胰岛素颗粒(kl),GLP-1的促胰岛素分泌作用(zuyng)是葡萄糖依赖的,胰腺(yxin)细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP通道,电压依赖性Ca2+通道,Ca2+,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.,第二十二页，共四十五页。,23,如何增强(zngqing)GLP-1的作用?,抑制 DPP-4 酶活性可降解多种趋化因子及肽类激素，包括GLP-11DPP-4 是循环(xnhun)中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要决定因子1,激活GLP-1受体当GLP-1受体被激活时，可产生(chnshng)多种糖调节作用2GLP-1 受体激动剂可激活 GLP-1 受体2GLP-1 受体激动剂不会被DPP-4降解1,See accompanying Prescribing Information and safety information included in this presentation1.Drucker DJ.Diabetes Care.2007;30:1335-1343.2.Drucker DJ,Nauck MA.Lancet.2006;368:1696-1705.,第二十三页，共四十五页。,目前以GLP-1为标靶的改善血糖(xutng)控制的方法,模拟(mn)GLP-1作用的药物(肠促胰岛素类似物)不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1类似物，与白蛋白结合的G