2022年医学专题—缓控释制剂(药剂学)(1).ppt

缓释、控释制剂(zhj),www.A,药物制剂新剂型(jxng)与新技术,1,第一页，共四十四页。,第一代 普通制剂(zhj)第二代 缓释制剂（长效制剂）第三代 控释制剂 第四代 靶向制剂 第五代 应答式给药系统,药物制剂的发展(fzhn),脉冲(michng)给药、自调试给药,2,CPU,第二页，共四十四页。,学习(xux)目标,掌握缓（控）释制剂的概念和特点。掌握缓（控）释制剂的释药原理及方法。熟悉缓（控）释制剂的处方和制备工艺。了解(lioji)缓（控）释制剂的处方设计和体内外评价 方法。,3,CPU,第三页，共四十四页。,本章(bn zhn)内容,概述(i sh),释药原理(yunl)和方法,缓控释制剂的设计,处方及制备工艺,1,2,3,4,缓控释制剂质量评价,5,4,CPU,第四页，共四十四页。,一、基本(jbn)定义1.缓释制剂 指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到 长效作用的一类制剂。一般为一级释药过程（sustained-release preparations,extended-release,prolonged action,repeat-action,retarted）,第一节 概 述,5,CPU,第五页，共四十四页。,2.控释制剂 指药物(yow)在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。（controlled-release preparations）广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂,6,CPU,第六页，共四十四页。,中国药典2005年版 缓释制剂：缓慢地非恒速释放，给药频率 控释制剂：缓慢地恒速或接近恒速释放，给药频率 血浓平稳美国(mi u)药典USP26版 不区分缓释、控释 extended-release preparations modified-release preparations,7,CPU,第七页，共四十四页。,二、特点(tdin),Ordinary preparation,Control release,Sustained release,8,CPU,第八页，共四十四页。,延长给药间隔，减少服药(f yo)频率，提高服药(f yo)顺应性；血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；降低胃肠道刺激；提高生物利用度；减少给药总剂量。,优点(yudin)：,9,CPU,第九页，共四十四页。,剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；基于健康人群(rnqn)的平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）,缺陷(quxin)：,10,CPU,第十页，共四十四页。,骨架型（基质型）缓、控释制剂 膜控型（包衣(bo y)型）缓、控释制剂 其它：渗透泵控释制剂 植入型缓、控释制剂,亲水凝胶骨架(gji)片蜡质骨架片不溶性骨架片骨架型小丸等,微孔(wi kn)包衣片肠溶膜控释片膜控小片膜控小丸等,三、分类,11,CPU,第十一页，共四十四页。,四、国内外发展1.蜡丸最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。2.国外：50年代60年代 70年代 80年代3.我国：80年代90年代 国内部分上市(shng sh)品种：研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等）,尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡(ma fi)等；硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等；盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等；东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等,12,CPU,第十二页，共四十四页。,生活(shnghu)中常用的缓控释制剂,13,CPU,第十三页，共四十四页。,S 控制粒子大小(dxio)（胰岛素）Cs 制成溶解度小的盐或酯（青霉素普鲁卡因盐）高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸）,一、溶出原理(yunl)Noyes-whitney溶出速率方程：,CtCs,溶出速度(sd)常数,第二节 释药原理和方法,14,CPU,第十四页，共四十四页。,透膜扩散膜材料控制(kngzh)型膜孔扩散多孔膜控制型骨架材料扩散孔道控制,（二）扩散(kusn)原理,15,CPU,第十五页，共四十四页。,1.结构(jigu),Ficks第一(dy)定律,Higuchi方程(fngchng),零级,零级,非零级,溶出速度 扩散速度,EC,EC+MC,水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的药物扩散,16,CPU,第十六页，共四十四页。,包衣 微囊、微球等 不溶性骨架(gji)制剂（片）增加粘度 植入剂 药树脂 乳剂,2.制剂(zhj)手段,水溶性的药物(yow)成W/O乳剂型注射剂,水不溶性药物,注射液等液体制剂,水溶性药物,不同材料、不同厚度,囊材种类和用量,17,CPU,第十七页，共四十四页。,三、溶蚀与扩散、溶出结合 药物通过溶出、扩散、溶蚀三种(sn zhn)方式释药。,制剂(zhj)手段,生物溶蚀(rn sh)型骨架、亲水凝胶骨架 药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速）膨胀型控释骨架（减少突释）,18,CPU,第十八页，共四十四页。,四、渗透压原理(yunl),半渗透(shntu)膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）,水溶性药物(yow)、水溶性聚合物、电解质等,激光打孔、加入致孔剂,1.结构和原理,单室,19,CPU,第十九页，共四十四页。,2.特点 水渗透进入膜内的流速:药物通过(tnggu)细孔的释放速率：,片芯的吸水速度决定于膜的渗透(shntu)性能和片芯的渗透(shntu)压,膜内药物维持饱和溶液(bo h rn y)状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物，且与胃肠道pH无关,20,CPU,第二十页，共四十四页。,双室,特点(tdin),药物(yow)释放与药物(yow)性质无关造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用,21,CPU,第二十一页，共四十四页。,五、离子交换(l z jio hun)作用（药树脂）,X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离(yul)药物从树脂中扩散 药物释放速度扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性 制剂形式：片剂、胶囊,22,CPU,第二十二页，共四十四页。,一、影响口服缓控释制剂(zhj)设计的因素1.药物理化因素1）剂量（0.51.0g）2）pKa、解离度、溶解度（一般应0.01mg/ml）,第三节 缓控释制剂(zhj)的设计,弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异 溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物(shngw)利用度愈低）溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等）,23,CPU,第二十三页，共四十四页。,3）分配系数1（较佳）4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶）5）粒度（难溶性药物）此外：多晶型、溶剂(rngj)化药物等因素,药物分配(fnpi)系数过高脂溶性过大，水溶性过小胃肠液 中浓度低，与细胞膜亲和、滞留 药物分配系数过低脂溶性过小，水溶性过大较难透 过细胞膜吸收差，生物利用度低,24,CPU,第二十四页，共四十四页。,2.生物因素1）生物半衰期（评估消除速度）t1/224h 药物一般不宜（一般口服(kuf)12h、24h）2）吸收 全胃肠道吸收药物较合适 主动吸收药物、局部吸收药物不宜3）代谢 胃肠道首过效应生物利用度（增加剂量或酶抑制剂）,但胃内滞留型、生物粘附(zhn f)型可解决,25,CPU,第二十五页，共四十四页。,3.生理因素1）胃排空 被动吸收药物：胃蠕动胃排空吸收（一般）主动吸收药物：胃蠕动胃排空吸收2）胃肠道代谢 缓控释制剂在胃肠道滞留时间(shjin)延长，代谢增加。3）食物 食物 一般延长吸收；大量脂肪 促进胆汁分泌、增加血液循环 溶蚀型 制剂释药和难溶性药物吸收；酒精加快吸收。,26,CPU,第二十六页，共四十四页。,二、缓控释制剂的设计1.药物选择半衰期适宜 t1/2=2-8 h需长期用药不适宜：剂量很大 药效强烈 溶解吸收差 剂量需精密(jngm)调节 抗生素类 首过强者,27,CPU,第二十七页，共四十四页。,2.设计总体要求生物利用度应是普通制剂(zhj)的80120%峰/谷（Cmax/Cmin）普通制剂胃、小肠吸收 12h缓释 结肠吸收 24h缓释3.剂量计算无速释部分（全部剂量缓释）有速释部分（迅速达到治疗血浓）,28,CPU,第二十八页，共四十四页。,4.缓控释辅料(f lio),29,CPU,第二十九页，共四十四页。,一、骨架型缓控释制剂1.骨架片1）原辅料：预处理：一般(ybn)需过80目筛细粉，对难溶性药物影响较大；表面处理，混合次序、机械等。2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。3）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）、压力大小、形状等。,亲水凝胶骨架(gji)片,蜡质类骨架(gji)片,不溶性骨架片,第四节 处方及制备工艺,30,CPU,第三十页，共四十四页。,2.缓控释颗粒（微囊）压制片 片剂胃中崩解(bn ji)颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶囊）三种制备方法,不同释药速度(sd)颗粒 压片 微囊 压片 缓控释小丸 压片 包衣,31,CPU,第三十一页，共四十四页。,3.胃内滞留(zhli)片 胃内滞留56h滞留手段,片剂密度1，漂浮滞留(zhli)胃中（主动吸收药物、定位作用）轻质骨架（高级脂肪酸酯等）包裹空气或产生气体（CO2）机械性滞留（多面体、框架结构等）,32,CPU,第三十二页，共四十四页。,4.生物粘附片 生物粘附材料，和普通片剂制备工艺(gngy)相似5.骨架型小丸,亲水凝胶骨架(gji)小丸蜡质类骨架小丸不溶性骨架小丸,旋转滚动制丸法（泛丸法）挤压-滚圆制丸法离心(lxn)-流化制丸法喷雾冻凝法喷雾干燥法液中制丸法,33,CPU,第三十三页，共四十四页。,二、膜控型缓控释制剂一般工艺：普通片、小片、小丸制备包衣（微孔(wi kn)、肠溶、半透膜等）影响因素：包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、强度等。主要类型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔剂）膜控释小片和小丸灌胶囊 肠溶膜控释片,34,CPU,第三十四页，共四十四页。,三、渗透(shntu)泵,单室、双室处方组成(z chn)：片芯、包衣 药物 渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖 推动剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯、PVP 其它：助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等半透膜材料：CA、EC（可加致孔剂）,片芯,35,CPU,第三十五页，共四十四页。,四、植入剂按释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。主要(zhyo)用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。,36,CPU,第三十六页，共四十四页。,一、体外释放(shfng)度试验1.释放度试验方法（参照溶出度）：溶出度仪（三法）2.释放介质：,第五节 缓控释制剂质量(zhling)评价,模拟人体胃肠道 pH、酶（最真实、较烦琐）采用水性缓冲液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS)难溶性药物：漏槽条件(tiojin)0.5%SLS水溶液 混合溶剂（慎重）,释放溶剂的体积应不少于形成药物饱和溶液量的3倍,溶出介质需脱气处理,37,CPU,第三十七页，共四十四页。,3.取样点和释放标准(biozhn)（12h或24h不同）,数学模型拟合(n h)：,零级(ln j)方程 一级方程 Higuchi方程,是否突释,释药特性,释药是否完全,38,CPU,第三十八页，共四十四页。,二、体内生物利用度试验1.生物利用度(bioavailability):指剂型中药物吸收进入体内人体血液循环的速度和程度。2.生物等效性(bioequivalence):指一种药物的不同(b tn)制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速度和程度没有明显的差异。,Cmax、tmax评价(