2022年医学专题—第二十二章-细胞周期及其调控(1).ppt

细胞周期及其调控(dio kn),徐朝阳(choyng)细胞生物学教研室,第一页，共八十一页。,前言(qin yn),细胞周期及其调控(dio kn)的重要性细胞周期及其调控的复杂性,第二页，共八十一页。,细胞周期,细胞周期调控(dio kn),细胞周期与医学(yxu),通过(tnggu)三部分的学习了解细胞周期,第三页，共八十一页。,细胞周期,第四页，共八十一页。,基本概念,第五页，共八十一页。,1.细胞周期的基本概念,细胞周期（cell cycle）细胞周期是细胞增殖周期的简称，指细胞从分裂结束后开始生长(shngzhng)，到再次分裂终了所经历的全过程。,第六页，共八十一页。,2.细胞周期的基本(jbn)阶段,第七页，共八十一页。,3.机体(jt)细胞的状态,第八页，共八十一页。,细胞周期 的主要(zhyo)事件,第九页，共八十一页。,1.G1期动态(dngti),早G1期：细胞生长R点：分裂(fnli)决定晚G1期：复制准备,细胞周期时间的长短主要(zhyo)由G1期决定,第十页，共八十一页。,2.S期动态(dngti),DNA合成(hchng)染色质组装中心粒复制,第十一页，共八十一页。,中心(zhngxn)体的复制和分离,第十二页，共八十一页。,3.G2期动态(dngti),复制检查(jinch)分裂准备,第十三页，共八十一页。,G1-G2期主要物质(wzh)的合成,第十四页，共八十一页。,4.M期动态(dngti),染色体分离(fnl)胞质分裂,第十五页，共八十一页。,细胞周期调控(dio kn),第十六页，共八十一页。,分裂期细胞（左）与G1期细胞（右）融合后产生的混合细胞。来自分裂期细胞的因子引起间期细胞的核膜收回进入内质网（图中可见核膜消失）。这些因子也造成(zo chn)了G1期细胞染色体凝聚。,中期细胞(xbo)内可扩散因子的存在可以诱导间期细胞(xbo)进入有丝分裂,第十七页，共八十一页。,Entry into the Cell Cycle,Cell Growth:increase in massCell Proliferation:cell division,The“growth cycle”and the“cell division cycle”are inextricably linkedCheckpoints and sensors monitor growth cycle,第十八页，共八十一页。,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001,Fred Hutchinson Cancer Research CenterSeattle,WA,USA,Imperial Cancer Research FundLondon,United Kingdom,Imperial Cancer ResearchFundLondon,United Kingdom,第十九页，共八十一页。,The Nobel Assembly at Karolinska Institutethas awarded the Nobel Prize in Physiology orMedicine jointly to Leland Hartwell,TimHunt and Paul Nurse for their discoveries ofkey regulators of the cell cycle.Usinggenetic and biochemical methods,theyidentified the molecules CDK and cyclin thatcontrol the cell cycle in eukaryotic organisms.These fundamental discoveries have aprofound impact on many aspects of biologyand medicine.,CDK and cyclin are key molecules that control and coordinate DNA-synthesis,chromosome separation and cell division.CDK and cyclin together drive the cell from one cell cycle phase to the next.,第二十页，共八十一页。,细胞周期驱动力,第二十一页，共八十一页。,1.原动力：周期性基因(jyn)表达,第二十二页，共八十一页。,第二十三页，共八十一页。,2.引擎(ynqng)：周期性蛋白质磷酸化,第二十四页，共八十一页。,2.1 Cyclin-Cdk的类型(lixng),第二十五页，共八十一页。,2.2 Cylin-CDK的激活(j hu),第二十六页，共八十一页。,Cdk activating kinase(CAK),Cdk7和CyclinH 一起形成(xngchng)CAK;催化cdk2和cdk4分子第161位苏氨酸的磷酸化，从而激活这些蛋白激酶的活性。,第二十七页，共八十一页。,Cdk抑制(yzh)因子（CKI）,第二十八页，共八十一页。,2.3 Cdk/Cyc在细胞周期中的调控(dio kn)作用,第二十九页，共八十一页。,A.G1期,第三十页，共八十一页。,B.S期和G2期,第三十一页，共八十一页。,C.M期,第三十二页，共八十一页。,Cdc25,近来的研究资料表明,3种Cdc25 亚型在G1/S、G2/M 转变和M 期中都有作用。3 种亚型能协同启动细胞(xbo)进入S 期和调控G2/M 的转变。Cdc25A 对于有效地促进细胞进入S 期是必需的,其表达量的增加可促进G1/S和G2/M 检验点之间的转变。Cdc25B和Cdc25C 在控制进入M 期和G2/M 检验点具有重要的作用。然而,Cdc25B 在G2/M 检验点早期阶段似乎具有更突出的作用,而Cdc25C控制G2/M 检验点的后期阶段。,第三十三页，共八十一页。,Cdc25 的作用(zuyng)机制,Cdk 激酶活性通过Thr-14 和Tyr-15(在Cdk1中)的磷酸化作用(zuyng)而被负调控。Cdk1 的抑制性激酶在高等真核细胞中是wee1 和myt1 蛋白激酶。这些激酶通过Cdc25 磷酸酶的催化作用而发生去磷酸化,导致Cdk1/cyclin B 发生活化作用。,第三十四页，共八十一页。,3.清道夫：周期性蛋白质降解(jin ji),泛素介导的细胞周期调控蛋白(dnbi)的降解,泛素被称为蛋白质降解标签，结合了泛素的蛋白质能被26S蛋白酶体识别并分解成短肽；这是短命(dun mn)蛋白质和一些异常蛋白质降解的普遍途径。,第三十五页，共八十一页。,第三十六页，共八十一页。,3.1 蛋白质的泛素化修饰(xish)过程,泛素先被合成为一种没有活性的前体，之后在C端水解酶的作用下暴露双Gly位点而进行成熟化。此后泛素依次被泛素激活酶E1活化，转移至结合(jih)酶E2的半胱氨酸残基上，被连接酶E3连接到靶蛋白表面的赖氨酸残基上。,第三十七页，共八十一页。,E3 activity complex,SCF(Skp1+Cullin+F-box)complex Active from late G1 to early mitosis Mediates the destruction of G1 cyclins,Cdk inhibitors,et al.APC(anaphase promoting Complex)Degrade a nubmer of key mitotic proteins,including the mitotic cyclins.Destruction of them allows a cell to exit mitosis and enter a new cell cycle.,第三十八页，共八十一页。,SCF,Degrade CyclinD/E in S phase,preventing the repetitive start of replication.,第三十九页，共八十一页。,The function of APC,第四十页，共八十一页。,Unlinking of sister chromatids initiates anaphase,Model for control of entry into anaphase by APC-regulated degradation of the cohesin link between sister chromatids.,第四十一页，共八十一页。,3.2 蛋白质的泛素化修饰(xish)作用,第四十二页，共八十一页。,4.细胞周期检查点,检查点是检查和控制细胞周期进程的信号通路。主要是检查和控制细胞周期中的一些关键转换。在细胞周期程序出现问题或者环境条件变化时被激活，通过增强对Cdk的结合抑制和磷酸化来阻滞(z zh)细胞周期进程，同时启动DNA修复、细胞凋亡等应对机制。,第四十三页，共八十一页。,细胞周期检控(jin kn)点的作用,主要是调节细胞周期的时序转换，以确保DNA复制、染色体分离等细胞重要生命活动的高度精确性，并对DNA损伤、DNA复制受阻、纺锤体装配和染色体分离异常等细胞损伤及时做出反应，阻滞细胞周期的运行，诱导相关基因表达(biod)，使细胞有充分的时间对损伤进行修复，以防止突变和遗传不稳定的发生。如细胞损伤过大而无法修复，检控系统则启动相应的细胞凋亡机制将损伤细胞加以清除，以确保细胞基因组的完整性和遗传的稳定性。,第四十四页，共八十一页。,第四十五页，共八十一页。,4.1 R点,R点是G1期细胞能否(nn fu)顺利进入S期的关键。R点受细胞体积、接触抑制、营养条件、生长因子、发育、药物、DNA损伤情况等多方面因素的影响，其中生长因子的存在是细胞越过R点的必要条件。,第四十六页，共八十一页。,生长因子是一大类与细胞增殖有关的信号物质，目前发现的生长因子多达几十种，多数有促进(cjn)细胞增殖的功能。生长因子不由特定腺体产生，主要通过旁分泌作用于邻近细胞。细胞在生长因子的刺激下，G1期cyclin D表达。,第四十七页，共八十一页。,表皮生长因子 转化生长因子/骨形成蛋白(dnbi)神经生长因子 成纤维细胞生长因子 粒细胞集落刺激因子 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 血小板衍生生长因子 红细胞生成素 血小板生成素 肝细胞生长子.,第四十八页，共八十一页。,生长因子的分类(fn li),第四十九页，共八十一页。,Checkpoints,第五十页，共八十一页。,4.2 DNA损伤(snshng)检控点,第五十一页，共八十一页。,DNA损伤(snshng),ATM/ATR,细胞周期检测点激酶(jmi)1/2,Cdc25,激活(j hu),激活,磷酸化,出核降解，不能解除细胞核内Cdk2的磷酸化抑制，防止细胞进入S期,Mdm2,磷酸化,不能结合p53，p53留在细胞核内被磷酸化,P21表达,抑制cdk2/4/6活性，使细胞停滞在G1期,非p53依赖途径,P53依赖途径,DNA损伤检控的两个途径,第五十二页，共八十一页。,P53:gene regulatory protein.DNA damage activates p53 by an indirect mechanism.Mdm2 acts as a ubiquitin ligase that targets p53 for destruction by proteasomes.Phosphrylated p53 reduce its binding to Mdm2.P21(CKI protein)binds to G1/S-Cdk and S-Cdk and inhibits their activities,thereby helping