2022年医学专题—第17-18章-解热镇痛抗炎药(1).ppt

第二十章解热(ji r)镇痛抗炎药,第一页，共六十六页。,思考：解热镇痛药的共同作用及作用机制？阿司匹林的药理作用、作用机制、用途及不良反应(fnyng)？阿司匹林哮喘的机制是什么？应如何治疗？氯丙嗪与阿司匹林的对体温的调节作用有何不同？镇痛药与解热镇痛药在镇痛作用方面有何不同？,第二页，共六十六页。,第三页，共六十六页。,第四页，共六十六页。,第五页，共六十六页。,19世纪20年代，一位瑞士化学家从合叶子属植物内提取出了有效的止痛药-水杨酸，但是对胃黏膜的刺激性很大，只有那些疼痛很剧烈(jli)的人才服用它。,第六页，共六十六页。,1895年，化学家霍夫曼研制一种经过转换的水杨酸类似物，海因里希德雷泽对药物进行了实验研究发现，其不仅能够止痛，而且还具有减轻发热和炎症反应(fnyng)的作用。此种化学物质即为乙酰水杨酸，并命名为阿司匹林。是20世纪十大发明之一。次年拜耳制药公司为其申请了专利。此后阿司匹林成为拜耳制药公司的最畅销产品。,第七页，共六十六页。,解热镇痛抗炎药(NSAID)概念(ginin)：解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。-又称为非甾体抗炎药。,第八页，共六十六页。,解热(ji r)镇痛抗炎药(NSAID)作用部位(),第九页，共六十六页。,膜磷脂(ln zh),花生(hu shn)四烯酸,环内过氧化物(u yn hu w),PGI2扩张血管、抑制血小板聚集,PGF2收缩血管收缩支气管,PGE2诱发炎症发热致痛扩张血管,TXA2收缩血管血小板聚集,PLA2,环加氧酶,PGI2合成酶（血管内皮）,TXA2合成酶（血小板）,5-HPETE,5-脂氧酶,LTA4,LTC4,LTD4,LTE4,LTB4,（WBC趋化）,收缩支气管增加血管通透性,第十页，共六十六页。,解热镇痛抗炎药(NSAID)的 共同作用(zuyng)及其机制：1.本类药物抑制环加氧酶(COX)(前列腺素合成酶)的活性，(COX有COX-1和 COX-2两种同工酶);2.从而抑制了体内前列腺素(PG)的生物合成；3.前列腺素(P G)有：(1).致热、致痛、致炎作用;(2).并能加强其他“三致”因子的作用。,第十一页，共六十六页。,环加氧酶(COX)(有COX-1和 COX-2两种 同工酶)COX-1 COX-2 结构型（固有型）诱导型生成：固有的，诱导产生，存在于正常组织(zzh)中，存在于受损伤（血管、胃、肾），的组织中，功能：稳定细胞功能 具有强烈的致炎、保护细胞，致痛作用，如被抑制：不良反应 治疗作用,第十二页，共六十六页。,NSAID基本药理作用(一).抗炎、抗风湿作用：1.环加氧酶 花生四烯酸 COX-2(诱导型)G;2.炎症介质-G 的作用：(1).引起血管扩张(kuzhng),通透性增加;(2).局部充血,组织水肿、疼痛；(3).增强缓激肽的致炎作用;(4).并直接刺激外周痛觉感受器,引起痛觉。,第十三页，共六十六页。,3.NSAID可抑制体内的环加氧酶(COX)的活性，包括COX-1(结构型)和 COX-2(诱导型)两种同工酶,使G生成减少,炎症反应减弱;但不能根治也不能防止疾病的发展。4.但COX-1(结构型)为正常构型,多分布(fnb)于胃、肾、血管中，起到保护组织的作用；5.除苯胺类(对乙酰氨基酚)外，其他药均有此作用，能抑制炎症局部G合成,使炎症缓解或消失，缓解炎症的红肿热痛。,第十四页，共六十六页。,(二).解热作用1.发热机制(jzh)：致热原 中枢G增多 体温调节中枢 使体温调节点上调（370C）引起热量蓄积增加，散热减少 病人体温升高、发热。,第十五页，共六十六页。,2.解热机制：是抑制下丘脑体温调节中枢环加氧酶(前列腺素合成酶)活性,减少前列腺素(PG)的合成与释放,使体温调节点恢复正常,降低体温;3.NSAID只是抑制中枢环加氧酶(COX),减少中枢PG的合成,即对已经出现的PG无作用;4.仅影响(yngxing)散热过程,不影响产热程；5.仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响；,第十六页，共六十六页。,(三).镇痛作用1.疼痛机制:组织损伤或炎症时,局部释放炎症介质(PG、缓激肽、组胺(z n)等），致痛及放大疼痛（放大疼痛信号），直接刺激外周痛觉感受器,感觉中枢，引起疼痛；2.镇痛作用部位：主要在外周,因为PG增多,直接刺激外周痛觉感受器,引起疼痛；,第十七页，共六十六页。,3.镇痛机制：是NSAID抑制炎症局部PG合成,减轻PG 致痛作用，减弱疼痛(tngtng)；且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性;4.镇痛强度弱于哌替啶,对慢性钝痛有中等镇痛作用，对创伤性剧痛、内脏绞痛无效；5.为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药,无欣快感、耐受性、呼吸抑制。,第十八页，共六十六页。,解热镇痛抗炎药分类：一、水杨酸类：乙酰水杨酸 水杨酸钠二、苯胺类：对乙酰氨基酚 非那西汀三、吡唑酮类：保泰松 羟基(qingj)保泰松四、其他有机酸类：吲哚美辛 芬酸类 布洛芬 吡罗昔康,第十九页，共六十六页。,第一节 非选择性环氧酶抑制(yzh)药 一.水杨酸类 乙酰水杨酸(阿司匹林):常用 水杨酸钠-阿司匹林 aspirin(乙酰水杨酸)(一).体内过程：1.吸收：口服易吸收，吸收部位在胃及小肠上段,在体内被酯酶水解为水杨酸,血浆蛋白结合率高（80%90%）;2.分布：体内分布广。3.代谢：肝脏代谢，能力有限：口服剂量1g，零级动力学消除;T 1/2约15-30hour.,第二十页，共六十六页。,4.排泄：肾脏排泄，排泄受尿液pH值影响较大。阿司匹林 aspirin(乙酰水杨酸)在碱性尿液中可排出85%;在酸性尿液中可排出5%左右;中毒时,血中水杨酸浓度(nngd)过高,处理可碱 化尿液,抑制重吸收,促进水杨酸的排泄.,第二十一页，共六十六页。,（二）.药理作用及临床应用:1.解热、镇痛及抗风湿、抗炎：(1).Aspirin 解热、镇痛疗效明显可靠,组成复方(ffng)（复方阿司匹林，APC）,可用于治疗感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等慢性钝痛。(2).应避免大量使用解热、镇痛药,以免病人大汗淋漓,虚脱,抵抗力下降;,第二十二页，共六十六页。,第二十三页，共六十六页。,第二十四页，共六十六页。,(3).aspirin有很强的解热、镇痛作用，能迅速缓解炎症引起的红、肿、热、痛等症状；(4).抗风湿作用强,疗效迅速确实,较大剂量治疗急性风湿性关节炎,抗风湿应用到最大耐受量;注意监测血药浓度,以防中毒.(5).对类风湿性关节炎也可迅速镇痛、消炎,(6).风湿(fn sh)和类风湿首选;,第二十五页，共六十六页。,第二十六页，共六十六页。,第二十七页，共六十六页。,2.影响血小板的功能:(1).小剂量aspirin 抑制炎症部位血小板PG合成酶 减少血小板中血栓素A2(TXA2)生成 抑制血小板的凝集 抗血栓形成;(2).大剂量aspirin 直接抑制血管壁中的PG合成酶 减少前列环素(PGI2)的合成(hchng)PGI2是TXA2的生理拮抗剂,PGI2减少,则TXA2相对占优势 引起血栓形成;,第二十八页，共六十六页。,(3).血小板PG合成酶对aspirin的敏感性比血管壁中的PG合成酶高;(4).抗血小板聚集作用(zuyng):所以,小 剂量时,aspirin（50150mg/日）,主要抑制炎症部位血小板PG合成酶使TXA2生成减少抗血栓。(5).促血小板聚集作用:大 剂量时,aspirin（600mg/日）抑制血管壁中的PG合成酶使PGI2的生成减少血栓形成。,第二十九页，共六十六页。,血小板膜磷脂(ln zh),磷脂酶A2,花生(hu shn)四烯酸（AA）,环加氧酶,TXA2合成酶,TXA2,PGH2,PGG2,注：TXA2(血栓素A2)具有强大的聚集(jj)血小板作用;小剂量aspirin抗血栓,()小剂量阿司匹林,第三十页，共六十六页。,膜磷脂(ln zh),花生(hu shn)四烯酸,环内过氧化物(u yn hu w),PGI2扩张血管、抑制血小板聚集,抗凝,PGF2收缩血管收缩支气管,PGE2诱发炎症发热致痛扩张血管,TXA2收缩血管血小板聚集 促凝,PLA2,环加氧酶,PGI2合成酶（血管内皮）,TXA2合成酶（血小板）,(一)小剂量aspirin抗血栓形成,(一)大剂量aspirin血栓形成,PGI2呈动态平衡TXA2,第三十一页，共六十六页。,(6).临床应用：小剂量aspirin（50150mg/日）抑制(yzh)血小板聚集、防止血栓形成；小剂量、长期应用，可用于预防 脑血栓；心肌梗塞。3.其他作用:(1).酸化胆道:用于胆道驱虫;(2).抑制尿酸的重吸收,促尿酸的排出,用于治疗痛风病。,第三十二页，共六十六页。,(三).不良反应:1.胃肠道反应：明显、常见。(1).机制(jzh)：对胃粘膜的直接刺激作用；兴奋延脑CTZ;抑制COX-1(结构型)抑制PGs对粘膜的保护作用;(2).表现:恶心、呕吐、上腹不适;大剂量可诱发和加重溃疡及无痛性出血.故溃疡病患者应禁用;应饭后服用;,第三十三页，共六十六页。,2.凝血障碍：(1).加重出血倾向,延长出血时间:小剂量时aspirin 可抑制炎症部位血小板PG合成酶使TXA2生成减少(jinsho);大剂量时,可抑制凝血酶原的形成;维生素K可预防.对严重肝损害,凝血酶原过低,维生素K缺乏及血友病人可引起出血,故这些病人应避免使用.(2).术前一周及临产妇不宜应用。,第三十四页，共六十六页。,3.过敏反应：(1).以荨麻疹和哮喘最常见.(2).阿司匹林哮喘:某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解热镇痛药后诱发的哮喘;故有哮喘史者禁用;(3).哮喘的发生(fshng)：与抑制环加氧酶(COX)的合成,PG合成受阻;花生四烯酸在脂氧酶的作用下,合成白三烯等脂氧酶代谢产物增多,收缩支气管,诱发阿司匹林哮喘.,第三十五页，共六十六页。,(4).肾上腺素对“阿斯匹林哮喘”无效,可用抗组胺药和糖皮质激素治疗(zhlio).PGE2 扩张支气管平滑肌；2-R扩张支气管平滑肌；白三烯对PGE2的作用依赖性强，依赖 2-R的作用小；思考：吗啡、肾上腺素、糖皮质激素适用于哪种哮喘？为什么？,第三十六页，共六十六页。,膜磷脂(ln zh),花生(hu shn)四烯酸,环内过氧化物(u yn hu w),PGI2扩张血管、抑制血小板聚集,PGF2收缩血管收缩支气管,PGE2诱发炎症发热致痛扩张血管扩张支气管,TXA2收缩血管血小板聚集,PLA2,环加氧酶,PGI2合成酶（血管内皮）,TXA2合成酶（血小板）,(+)脂氧酶,合成白三烯等脂氧酶代谢产物增多,收缩支气管,诱发阿司匹林哮喘.,(一).aspirin,第三十七页，共六十六页。,4.水杨酸反应：(1).剂量过大时(5g)可引起;(2).大剂量服用可出现眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力下降等症状;(3).处理:停药,并静滴碳酸氢钠(tn sun qn n),以促进药物排泄.,第三十八页，共六十六页。,5.Reyes综合征(瑞夷综合征)：(1).少数小儿(xio r)在病毒感染发热后使用aspirin 可引起肝脂肪变性脑病综合征;(2).可能与抑制体内干扰素有关;(3).罕见,较严重,预后差;所以,病毒感染者,禁用aspirin.,第三十九页，共六十六页。,二.苯胺(bn n)类-对乙酰氨基酚及非那西汀acetaminophen and phenacetin 对乙酰氨基酚又名扑热息痛、醋氨酚;对乙酰氨基酚是非那西汀体内的代谢物;二者具有相似的药理作用;,第四十页，共六十六页。,非那西汀,对氨基(nj)苯乙醚,对乙酰氨基酚,毒性(d xn)代谢物与谷光甘肽结合,结合物,肝脏毒性、肾脏损害(snhi)、高铁血红蛋白症,肾脏排泄,去乙酰基,肝（80%90%去乙基）,5%羟化,第四十一页，共六十六页。,大剂量对乙酰氨基酚羟化毒性代谢物与肝细胞上的大分子蛋白结合肝脏损害；乙醇可降低体内的谷光甘肽水