2022年医学专题—新型释药技术与原理(1).ppt

第十章 新型(xnxng)释药技术与原理,第一页，共五十二页。,延缓与控制释药透皮吸收(xshu)释药透黏膜释药定位与靶向释药脉冲式给药自调式给药自乳化释药,第二页，共五十二页。,第一节 延缓与控制释药缓释制剂:用药后能在较长时间内持续(chx)释放药物，长效作用的制剂。一级速率。控释制剂：药物在预定时间内以可控速率释放，血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。零级或接近零级速率。,第三页，共五十二页。,特点(tdin),普通给药系统相比，具有以下优点：减少给药次数，对半衰期短或需频繁给药的药物，可改善了病人的顺应性；血药浓度平稳(pngwn)，减少“峰谷”现象；降低毒副作用，提高疗效；较好的发挥药物治疗效果；按要求定时、定位释药。局限性：价格昂贵；易产生体内药物蓄积；降低了随机调节剂量的可行性；受胃肠转运时间的限制，在体内吸收不完全，生物利用度低。,第四页，共五十二页。,分类(fn li),按释药方式：一级释药制剂、零级(ln j)释药制剂、自调式控释给药系统、脉冲式释放系统；按直接供用的药剂形式：胶囊剂、片剂、丸剂、乳剂、注射剂等；按给药途径：口服缓控释给药系统、透皮缓控释给药系统、植入缓控释给药系统、注射缓控释给药系统等；还可以按释药机理:骨架型缓控释制剂、膜控型缓控释制剂、渗透泵型缓控释制剂等。,第五页，共五十二页。,第二节 透皮吸收释药 一、概 述1含义与特点 经皮治疗系统(transdermal therapeutic system，TTS)或称经皮给药系统(transdermal drug delivery system，TDDS)，是具有黏性的含药贴片，皮肤给药后，药物(yow)进入皮肤层或体循环。,第六页，共五十二页。,局部治疗、全身(qun shn)治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。我国传统的膏药是世界上最早出现的透皮吸收制剂，但现代的透皮吸收制剂在制作方法、基质和疗效等方面与传统的膏药已有很大的区别。,第七页，共五十二页。,优点(yudin)：,可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；延长有效作用时间，减少用药次数；通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主(zzh)用药，也可以随时停止用药。,第八页，共五十二页。,TDDS 的局限性,药物起效慢，一般给药后几小时才能起效；多数药物不能达到有效(yuxio)治疗浓度；一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TTS；某些制剂的生产工艺和条件较复杂。,第九页，共五十二页。,2分类组成及材料按处方组成及制备工艺：储库型、骨架型及混合型。贮库型指药物被控释膜包裹成贮库，控制药物释放；骨架型指药物分散于聚合物骨架中，由骨架控制药物释放。根据能量驱动，又分为被动释药和主动转运型。按基质的不同(b tn)又分为贴剂与巴布剂，贴剂常用压敏基质，而巴布剂则采用水溶性高分子材料作载药基质。,第十页，共五十二页。,二、释药机制1.膜控型药物的透皮吸收 膜介导经皮给药系统。膜材料：乙烯一醋酸乙烯共聚物(ethylene vinyl acetate，EVA)，微孔聚乙烯。特点(tdin)：药物溶液或混悬液为储库，包封在渗透膜中，胶黏剂均匀分布在控释膜和防黏层之间。,第十一页，共五十二页。,2.骨架型药物的透皮吸收 药物混合在黏性基质或胶黏剂(drug inadhesive，DIA)形成的一类(y li)经皮给药系统。胶黏剂层既作为皮肤黏附剂，又可成为药物储库和释药限速层。,第十二页，共五十二页。,3.能量驱使药物(yow)的透皮吸收 通过化学能、热能、电能、声能等促进药物释放和透皮吸收(1)化学能：即药物的热力学活性，药物分子的自由能。超饱和态药物和透皮吸收促进剂药物的热力学活性，促进药物的被动扩散。(2)热能：加热，其能量形式可用来设计主动扩散的经皮给药系统。,第十三页，共五十二页。,(3)电能：1)离子导入(ion to phoresis)：利用电场将离子型药物经电极定位导入皮肤。2)电致孔法：采用瞬时高电压脉冲电场持续时间（104 103 s)，细胞膜等脂质双层形成暂时可逆的亲水性孔道，增强渗透性。(4)声能：将超声用于促进药物透皮吸收的方法称为超声导入法(sonophorersis)，多采用频率(pnl)在10kHz和15MHz以上的超声波。,第十四页，共五十二页。,三、经皮给药系统的基础剂型和透皮促进剂 1.经皮给药系统的基础剂型 给药面积不应超过50cm2贴剂，剂量小。凝胶、软膏剂、喷雾剂、乳剂和脂质体制剂面积扩大。(1)磷脂体：以脂质为基础设计的新剂型如卵磷脂囊、脂质体、微乳、固态脂质纳米(n m)粒、传递体等。(2)固态脂质纳米粒(solid lipid nanoparticle，SLN)：以脂肪油为基质，外包磷脂，粒径200nm的微球/微粒。靶部位，可将药物传输到皮肤的特定区域。,第十五页，共五十二页。,2.透皮促进剂皮肤的基本生理结构 皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)药物在皮肤内的转移 透过角质层和表皮进入(jnr)真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。,第十六页，共五十二页。,经皮吸收促进剂(penetration enhancers)是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好(lingho)的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。常用经皮吸收促进剂：表面活性剂，二甲基亚砜(DMSO)，氮酮类化合物，醇类化合物，其他吸收促进剂,第十七页，共五十二页。,四、经皮给药系统的制备要素基本要求：药物渗透性调节、皮肤黏性的建立和保持。(1)压敏胶：应根据每一类型的不同亚型选择合适的压敏胶。丙烯酸酯类压敏胶、聚异丁烯类树脂。(2)赋形剂：改善系统的性质。注意赋形剂与其他(qt)组分的相容性。(3)黏性、耐受性和渗透性的平衡：良好的疗效，提高病人的长期顺应性，必须保持黏性、耐受性和渗透性三因素的平衡。,第十八页，共五十二页。,第三节 透黏膜(ninm)释药 一、概 述1含义与特点 药物通过与生物黏膜表面紧密接触而通过该处上皮细胞。给药系统经黏膜的药物传输称为透黏膜释药。作用部位：口腔、鼻腔、眼、消化道、阴道及直肠。即可局部作用，又可全身作用。特点：血药浓度平稳、作用时间长、应用方便，剂量小、生物利用度高及作用时间快,第十九页，共五十二页。,许多药用聚合物具有黏膜黏附特性，如：纤维素衍生物(MC、HPC、CMC等)或聚丙烯酸类似物(卡波姆或聚卡波非)、多糖(polysaccharide)、透明质酸(hyaluronic acid)和壳聚糖(chitosan)。卡波姆(carbopol，CP)最常用的强黏附力生物黏附剂。白色细粉状、吸湿性。水中成低黏度酸性溶液，碱中和后为澄清的黏稠凝胶，其增黏效果稳定，比天然树脂纯度(chnd)高而耐老化，黏性受T影响小，不受微生物影响。,第二十页，共五十二页。,2各类黏膜给药系统的释药特点(1)胃肠道黏膜给药系统：药物与适宜载体制成制剂通过胃肠道黏膜给药。对于(duy)胃肠道内吸收窗较窄的药物，采用延长释药体系在胃肠道滞留时间来改善药物吸收。,第二十一页，共五十二页。,(2)口腔黏膜给药系统：舌下给药：舌下黏膜体循环；颊黏膜给药：颊黏膜体循环；局部(jb)给药：黏膜、牙组织、牙周袋起局部(jb)治疗作用。局部作用和全身作用。避免胃肠道、肝脏；血液供应好，利于吸收；易于给药，除去。强效药物通过颊内或舌下给药。亲脂性药物快吸收达缓释。亲水性大分子药物不易透过，生物利用度极低。,第二十二页，共五十二页。,(3)鼻腔黏膜给药系统：滴鼻剂、气雾剂、粉剂、凝胶剂，微粒、纳米粒、脂质体等。亲水性凝胶微球、乙基纤维素微球。(4)眼部黏膜给药系统：目的：药物有效在眼部滞留；眼黏膜吸收后，进入病变部位。特点：起效快、维持(wich)时间长。剂型：滴眼剂和眼膏剂。必须考虑刺激性及可视性等。,第二十三页，共五十二页。,(5)阴道及子宫给药系统：剂型主要有：传统的避孕用阴道环、阴道栓剂、阴道片剂、气雾剂、凝胶剂等。(6)结肠给药系统：胃肠道上端稳定性差或吸收利用(lyng)差而结肠吸收良好的药物进行结肠给药。,第二十四页，共五十二页。,二、生物黏附机制 生物黏附(bioadhesion)由三种机制产生。(1)机械嵌合(qin h)：(2)相互作用：共价键，作用过于持久强烈，给药系统不适用。(3)综合作用：包括不同吸引力(如静电吸引力、范德瓦尔斯力、氢键和疏水键构成的综合作用)。,第二十五页，共五十二页。,第四节 定位与靶向释药 靶向制剂：载体将药物通过局部给药或全身血液循环，选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构(jigu)的给药。分类：被动靶向(passive targeting)、主动靶向(active targeting)、转移靶向(diversional targeting)和物理靶向(physical targeting),第二十六页，共五十二页。,靶向制剂(zhj)适用于：,药剂学方面稳定性低或溶解度小；生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性（酶、pH值等）；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏(quf)特异性；临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。,第二十七页，共五十二页。,靶向制剂(zhj)的三要素：,成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素，即靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当(xingdng)时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用。,第二十八页，共五十二页。,1.肝靶向 将药物输送至肝脏的病变部位或细胞内 传输机制(jzh)：载体传输受体介导清除介导静电作用。2肺靶向 一定粒径大小的微囊或脂质体可实现肺靶向。,第二十九页，共五十二页。,3.结肠靶向 优点是：易被胃酸破坏或被胰酶代谢的药物，生物利用度。蛋白多肽类药物，解决生理屏障问题。夜间发作疾病，长效释药。结肠疾病，更有效。结肠直肠癌，提高局部药物浓度(nngd)和疗效。杀肠虫药和结肠诊断试剂，较小剂量和副作用。,第三十页，共五十二页。,4脑靶向 理想的靶向药物条件：趋脑性，能有效透过血脑屏障。血脑屏障和血脑脊液屏障的存在，使几乎所有(suyu)大分子药物和98%小分子药物不能顺利进入大脑及中枢神经系统。利用抗体技术iang药物与能通过血脑屏障的肽或蛋白质偶联，利用血脑屏障上载体的转运，将药物运输之中枢神经系统。,第三十一页，共五十二页。,5骨髓靶向 骨髓血屏障(MBB)是药物难以进入(jnr)骨髓。实现骨髓靶向给药的主要障碍：MBB及肝脾的强大吞噬能力。50nm的微粒可进入骨髓，粒径越小越容易进入骨髓。胶体微粒的表面性质影响靶向性。,第三十二页，共五十二页。,6.淋巴靶向 淋巴系统摄取(shq)，避免肝首过效应。药物向淋巴系统转运的机制：1)静脉注射：从血液向淋巴系统的转运 2)肌内、皮下注射或器官内、肿瘤内组织间隙注射给药：从组织间隙向淋巴系统的转运 3)口服或直肠给药：从消化道向淋巴系统的转运,第三十三页，共五十二页。,7.靶向给药乳剂 乳剂为载体，药物定位于靶部位(bwi)的微粒分散系统。特点：对淋巴的亲和性。8热敏给药系统 应用温度敏感脂质体载药结合病变部位升温来实现靶向给药。,第三十四页，共五十二页。,9胞内靶向 第l级特定(tdng)的器官组织，第2级指到特定的细胞，第3级特定的细胞器(如溶酶体、线粒体等)。胞内靶向给药系统：分子生物学角度，对药物和细胞的相