2022年医学专题—抗血栓药的合理应用(1).ppt

抗血栓药的合理(hl)应用,国家卫生部 全国合理(hl)用药监系統 孙忠实 2009,6,10,厦门,第一页，共九十二页。,凝血三联征(凝血三因素(yn s),血管壁损伤:主要形成是内皮功能异常,诸如高脂血症,高血压应激,人工血管,胶原病,血栓性血小板减少性紫斑病,糖尿病等可致内皮功能损伤,抗栓作用减弱;血液高凝状态:,如血小板功能亢进,凝血因子激活,第因子缺乏,t-PA缺损,PAI增加(zngji),纤溶异常,纤维蛋白形成;败血症,口服避孕药,癌症,吸烟等可使血液成分改变;静脉淤血:动脉狭窄,静脉血淤(妊娠、手术、外伤等),血液粘度增加以及血液流变学改变,切应力增加等 总之,血栓形成常常是多种危险因素综合作用的结果。,第二页，共九十二页。,抗血小板药物(yow)Antiplatelets,1,血栓素 A2 抑制剂 阿司匹林(s p ln)(ASA)2,磷酸二酯酶抑制剂 双嘧达莫 西洛他唑 3,ADP-受体阻滞剂 氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克力得）4,血小板纤维蛋白原受体阻滞剂 糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂阿昔单抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等,第三页，共九十二页。,Antithrombotics(Thrombolytics,Anticoagulants and Antiplatelet drugs),Alprostadil,第四页，共九十二页。,抗血小板药作用(zuyng)机制,第五页，共九十二页。,1,1999年发表的第1个系统评价表明,抗血小板药可显著(xinzh)减少血管事件(非致死心梗非致死卒中及血管性死亡),经24个RCTs、6,036例间歇性跛行分析,发生血管性事件为202/3,100(6.5%):238/2,936(8.1%)与安慰剂相比OR为0.78,(95%CI0.630.96);2,1999年发表的第2个系统评价表明,抗血小板药仍可显著减少血管事件,经5个RCTs、6,928例用噻氯吡啶,氯吡格雷或阿司匹林+双嘧达莫治疗,结果,发生血管性事件为292/3,467(8.4%):227/3461(6.6%),与阿司匹林相比OR为0.76,(95%CI0.640.91);3,2004年发表的第3个系统评价表明,抗血小板药仍可显著减少血管事件,经42个RCTs、9124例外周动脉疾病,用阿司匹林、噻氯吡啶、双嘧达莫或阿司匹林+双嘧达莫治疗,可显著减少血管事件,结果,发生血管性事件为280/4844(5.8%):347/4862(6.6%),与对照组相比降低7.1%,P0.004。BMJ Clinical Evidence 2006,11 16,抗血小板药的巨大成就预防(yfng)心血管事件,第六页，共九十二页。,抗血小板药的巨大成就预防(yfng)外周动脉病,1,1990年发表第1个系统分析,共14个RCTs、3,226例间歇性跛行、腿部搭桥术、周围动脉血管成形术等,平均疗程19个月,结果,抗血小板药可显著减少血管事件,RRR36.9%,P0.00001;2,1998年发表第2个系统分析,2个RCTs、2810例,阿司匹林与安慰剂相比(xin b),疗程3个月,可显著减少动脉梗塞或术后再梗塞,OR 0.46(95%CI0.270.77);同时经2个RCTs、1,302例疗程最长7年的分析发现,噻氯吡啶可显著减少动脉梗塞或术后再梗塞,与安慰剂相比OR 0.62(95%CI0.410.93);3,2004年发表第3个系统分析,为2个RCTs、356例服用小剂量阿司匹林+双嘧达莫,疗程6个月,结果,与安慰剂相比OR0.69(95%CI0.441.10).,BMJ Clinical Evidence 2006,11,16,BMJ Clinical Evidence 2006,11,16,第七页，共九十二页。,抗血小板药预防心血管事件(shjin)的不良事件(shjin),1,1999年第1个系统评述,共36个RCTs、8,449例跛行术或经皮血管成形术者,抗血小板药组与安慰剂组发生严重出血率无显著差异,47/4349(1%):33/4100(1%),OR1.40(95%CI0.902.20);同时对5个RCTs、7,028例外周动脉病者(bn zh)分析发现,阿司匹林与其他抗血小板药(噻氯吡啶、双嘧达莫或阿司匹林+双嘧达莫)发生严重出血无显著差异,68/3467(2%):50/3561(1.4%),OR0.73(95%CI0.511.06);2,2004年第2个系统评述表明,噻氯吡啶可致皮疹25%中性粒细胞减少12%,血栓性血小板减少性紫癜(TTP)0.0250.05%。,BMJ Clinical Evidence 2006,11,16,第八页，共九十二页。,抗血小板药预防外周动脉病的不良(bling)事件,1,1990年发表的第1个系统评述中,抗血小板药组与对照组相比,显著增加非致死性严重(ynzhng)出血为70/3124(2.18%):29/3201(0.91%),P=0.002);和因出血而重新手术、血肿或感染率为109/1997(5.46%):72/2002(3.6%),P=0.02);但致死性严重(ynzhng)出血两组无显著区别;2,2002年的一项系统评述表明抗血小板药组与对照组相比,显著增加颅外严重出血率,535/47158(1.13%):333/47168(0.71%),OR1.6(95%CI1.41.8);3,2005年的一项系统评述表明,抗血小板药组与安慰剂组相比,血管内治疗时,出血率未见显著异,OR1.52(95%CI0.474.96);,BMJ Clinical Evidence 2006,11,16,第九页，共九十二页。,结 论,对大多数患者而言,常规抗血小板治疗(zhlio)的获益超过其发生出血的危险性,即抗血小板药物的应用是利大于弊。,第十页，共九十二页。,抗血小板治疗(zhlio)的获益,第十一页，共九十二页。,1840年以来(yli)医学领域最重要的十大突破,不久前,英国医学杂志(BMJ)动员广大读者评选自该刊1840年创刊以来,全球医药学十大重大突破性成就,目前己选出以下(yxi)十项待评,最终结果发表在2007年1月本刊:1,口服避孕药 6,青霉素 2,口服补盐液 7,全麻药乙醚 3,阿司匹林 8,X射线 4,试管婴儿 9,氯丙嗪 5,英国国民健康保险制度 10,吸烟导致肺癌,第十二页，共九十二页。,Nat Rev Cardiol doi:10.1038/nrcardio.2009.10,阿司匹林的作用(zuyng)机制,Aspirin irreversibly inhibits COX1 through acetylation of a serine residue at position 529.Abbreviations:COX1,cyclo-oxygenase 1;PGH2,prostaglandin H2;TXA2,thromboxane A2.,第十三页，共九十二页。,抗血小板药物规范化应用专家共识(n sh)各种抗血小板药的主要循证依据,1,阿司匹林:与安慰剂相比降低心血管事件13%;2缓释双嘧达莫(200mg)阿司匹林(25mg)复方制剂:卒中复发RR降低23%;3,氯吡格雷:75mg/d较阿司匹林325mg/d二级预防,可使缺血性事件相对风险进一步降低8.7%(p=0.043);如疗程为3年,可使MI,卒中或血管性死亡相对风险进一步降低14.9%;4,阿司匹林与氯吡格雷联用:结论不一,多认为并不比单用阿司匹林或氯吡格雷更佳,却增加严重或危及生命(shngmng)出血率;中华内科杂志2009;48;256258 5,西洛他唑:国人使用预防卒中与阿司匹林等效,但脑出血率风险明显降低Lancet Neurol 2008;7:404,第十四页，共九十二页。,阿司匹林(s p ln)治疗试验获益的分级,Circulation.2000;101:1206-1218,第十五页，共九十二页。,ASA抵抗(dkng)的质疑,国际著名心血管专家Hennekens等,对“阿司匹林抵抗”一词表示质疑,认为(rnwi)这是一种“治疗反应变异”,因为“抵抗”通常是发生在药物使用不当或滥用所致,如抗菌药抵抗或抗菌药耐受性以及胰岛素抵抗等。而所谓“阿司匹林抵抗”则是指不同的用药个体因为各种不同的原因对阿司匹林的反应性出现了差异,因此,采用“治疗反应变异”一词来描述这些个体差异可能更为合适。为此,对于临床应用而言,服用阿司匹林的患者发生心脑血管栓塞事件也是意料之中的事情,因为任何药物都不是百分之百有效,所以,不能因少数患者对阿司匹林反应的变异,临床就放弃使用阿司匹林。,第十六页，共九十二页。,布洛芬与阿司匹林并用(bn yn)问题,第十七页，共九十二页。,Ibuprofen:Aspirin(low dose),第十八页，共九十二页。,Ibuprofen:Aspirin(low dose),第十九页，共九十二页。,第二十页，共九十二页。,第二十一页，共九十二页。,阿司匹林可能会增加老年人脑微出血(ch xi)风险Use of Antithrombotic Drugs and the Presence of Cerebral Microbleeds:The Rotterdam Scan Study,荷兰研究人员13日在美国神经病学文献(wnxin)网络版上发表报告说，服用阿司匹林、卡巴匹林钙等血小板聚集抑制剂类药物可能会增加老年人脑微出血的风险。荷兰鹿特丹伊拉斯漠斯大学医学中心的研究人员对1062名平均年龄696岁的老年人进行了调查，研究脑微出血与服用抗血栓药物之间的关系。在被调查者中，有363人日常服用抗血栓药物，其中245人服用阿司匹林或卡巴匹林钙等血小板聚集抑制剂类药物。Arch Neurol.2009;66(4):431-432.,第二十二页，共九十二页。,近期(jn q)关于氯吡格雷的热点问题,第二十三页，共九十二页。,氯吡格雷抵抗(dkng),1,氯吡格雷抵抗(Clopidogrel resistance),又称为氯吡格雷无反应(Clopidogrel nonresponse)或氯吡格雷低反应(Clopidogrel low response);2,定义:自2002年首次发现经皮冠状动脉介入治疗(PCI)稳定性心绞痛患者,对相同剂量氯吡格雷反应却不一以来,相继有多个报导;2003年正式(zhngsh)提出,氯吡格雷抵抗的概念,但迄今尚无共识的定义;目前多以Gurbel等提出的:用药前以5mol/L ADP诱导的血小板聚集率基础值与用药后差值10%,视为氯吡格雷抵抗;3,发生率:4%30%(给药后24h);J Am Coll Cardiol 2005;45:11571164,第二十四页，共九十二页。,氯吡格雷抵抗的潜在(qinzi)机制,外源性机制 患者依从性差;剂量(jling)不足;代谢性相互作用(主要是CYP3A4抑制剂)。,第二十五页，共九十二页。,氯吡格雷抵抗(dkng)的潜在机制,内源性机制 基因变异 P2Y12受体的基因多态性(主要是H2单元型,对ADP极敏感);CYP3A4的基因多态性(主要是3A5*3);增加ADP的释放;血小板活化途径改变;抑制儿茶酚胺(如肾上腺素)介导的血小板活化无效(wxio);血小板聚集更大程度地依赖于P2Y1受体;P2Y12受体非依赖性途径上调,如凝血酶、血栓素A2、胶原等,增加血小板的活化。,第二十六页，共九十二页。,3.In Secondary Prevention(Stroke&MI)?,CAPRIE trial(Lancet 1996;348:1329-39),19,000 patients with recent stroke,MI or peripheal vacular disease randomised to aspirin(325mg)O