2022年医学专题—抗菌药不良反应及防治(1).ppt

抗菌药常见不良反应及发生(fshng)机制,齐文泓,第一页，共三十八页。,内容提要(ni rn t yo),基本概念抗菌药物不良反应及防治(fngzh)原则,第二页，共三十八页。,一、基本概念,药品不良反应(Adverse Drug Reaction,简称ADR):合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。合格药品:1.合法生产 2.符合标准 3.合法经营 4.合适贮存正常的用法用量:说明书、药典、教科书。定义限定(xindng)为质量合格药品；排除了错误用药、超剂量用药引起的反应。,第三页，共三十八页。,药品(yopn)不良反应的发生率：十分常见：1/10常见：1/1001/10偶见：1/10001/100罕见：1/100001/1000十分罕见：1/10000,第四页，共三十八页。,药品不良反应的分类(fn li)A型不良反应：药品的药理作用增强所致 特点:可以预测，与常规的药理作用有关，剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失 发生率高、死亡率低。包括:副作用、毒性反应、继发反应、后遗效 应、首剂效应和撤药反应等,第五页，共三十八页。,B型不良反应：药品本身药理作用无关异常反应特点:剂量无相关性，一般难以预测，发生率较低，但较为严重，而且时间(shjin)关系明确。包括:过敏反应、特异质反应属于此类。如青霉素引起的过敏性休克等。,第六页，共三十八页。,C型不良反应：一般在长期用药后出现(chxin)特点:潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系 难以用试验重复 发生机理不清,第七页，共三十八页。,药物不良反应产生(chnshng)的原因,(一)药物方面：1.正常的药理效应。2.杂质:目前的药品标准对于某些有害物质只是限 度检查,且项目有限(yuxin)。3.制剂质量:同一药品即使在质量检验合格，由于 不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带 来质量的差异，成为导致不良反应发生的因素。4.添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防腐剂等 都有可能成为诱发不良反应的因素。,第八页，共三十八页。,(二)机体方面：种族：动物(dngw)种属间差异，人类白色人种与有色人种 间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶)。性别：部分药物反应存在性别差异。药物皮炎：男女(32)保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男女(13)年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐 代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢和排泄,第九页，共三十八页。,个体差异：药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因 抑制)药动学差异(药物代谢)过敏性病理状态：可影响药效学及药动学过程 胃肠道疾病：影响口服药物吸收 心血管疾病：影响药物吸收、分布、代谢及排泄(pixi)肝脏损害：影响药物代谢消除 肾功能损害：影响药物排泄,第十页，共三十八页。,(三)用药方面 药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类(zhngli)越多发生率越高。合用5种药物 4.2%6 10种 7.4%1115种 24.2%1620种 40.0%21种以上 45.0%,第十一页，共三十八页。,(四)上市(shng sh)前临床试验的局限性,1、观察对象样本量有限（期：2030例，期：100例，期：300例，期：2000例）2、观察时间短3、病种单一4、受试对象的局限：多为1850岁，病种 单一，全身情况较好，多不并用其他药物。一些发生率低于1%的不良反应、需要较长时间应用才发现(fxin)或迟发的ADR可能未能被发现。,第十二页，共三十八页。,药源性耳聋,我国有5000-8000万残疾人，听力残疾约占1/3，其中60-80%与药物(yow)有关,抗生素是致耳聋的主要(zhyo)药物,第十三页，共三十八页。,苯甲醇(ji chn)臀肌挛缩,2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人（2-29岁）表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷手术费每人(mi rn)3000元/人，一个乡148.5万元,第十四页，共三十八页。,药物(yow)不良反应报告1年17万份,欣弗已导致10人死亡(swng)，联想到今年以来的“齐二药”事件，欣弗事件的发生再次引起人们对用药安全的关注。,第十五页，共三十八页。,Between 44,000-98,000 Americans die in hospitals each year due to injuries from care;7%of patients experience serious medication error.,As many as 14,000 people diein Australian hospitals everyyear through preventable mis-takes ranging from misdiagno-sis to being given the wrongdrugs,第十六页，共三十八页。,美国每年(minin)住院病人严重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%；药源性死亡高居美国人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。,第十七页，共三十八页。,2006年北京市药品不良反应报表(bobio)情况分析,报表总数：12740份药品不良反应报表涉及药品880种。按照药品分类统计：化学药累计15506例，占87.0；中（成）药累计2242次，占12.6%，生物制品累计68次，占0.4%。化学药中排在前三位的：抗微生物药，分别(fnbi)占全部累计频次的47.0%。中枢神经系统用药，分别占全部累计频次的.%。循环系统用药，6.1%。,第十八页，共三十八页。,二、常用(chn yn)抗菌药的主要不良反应,（一）-内酰胺类1.青霉素类：过敏反应（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见）过敏性休克：青霉素（0.004%0.015%),病死 率 5%10%胃肠道：常见于口服(kuf)制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。阿莫西林（约3%）神经系统反应（青霉素脑病）见于高剂量应用或肾功能减退患者 局部刺激性：静脉炎、注射部位疼痛及硬结,第十九页，共三十八页。,机 理：,i.v.青霉素剂量(jling)过大或滴速过快,血药浓度增高(znggo),血浆(xujing)蛋白结合力,游离药浓度,脑脊液浓度高（8/ml),脑膜刺激症（青霉素脑病）,第二十页，共三十八页。,2.头孢菌素类：过敏反应：以皮疹为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多(zn du)等。过敏性休克较青霉素少见。胃肠道反应：口服制剂较多见（恶心、呕吐、腹泻），头孢哌酮亦较常见。局部刺激性：肌注时局部肌肉疼痛 血液系统等：低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应（头孢孟多、头孢 哌酮、拉氧头孢、头孢替坦、头孢美唑）,第二十一页，共三十八页。,头孢孟多、头孢哌酮等致低凝血酶原症及戒酒硫样反应(fnyng)机理 羧酶（carboxylase)前凝血酶原 凝血酶原(preprothrombin)vit K 凝血酶,含甲硫四唑头孢菌素,第二十二页，共三十八页。,乙醇(y chn)脱氢酶 乙醛脱氢酶 戒酒硫（甲硫四唑环）乙醇 乙醛 乙酸 CO2+H2O 戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂,(-),第二十三页，共三十八页。,氨基糖苷(tnggn)类肾毒性：主要损害近曲小管，临床上往往出现蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见2微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等）耳毒性：前庭功能失调：临床上表现为眩晕、平衡失调程度：链霉素庆大霉素妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素奈替米星,第二十四页，共三十八页。,近年（2002）一篇耳毒性报道(bodo)68例应用庆大霉素患者 用法用量：80mg im 或静滴 每日2次，连用5天 结果：18例（26%）发生听力下降，主要 表现在高频区 18例听力损伤者总量平均为1013mg，低于全组平均用量,第二十五页，共三十八页。,耳毒性机理：1、剂量相关说：药物分布 内耳淋巴药浓度高 血药浓度 内耳淋巴药浓度 内耳柯蒂器内、外毛细胞（功能(gngnng)损害）内、外毛细胞（器质损害）永久性耳聋 影响因素：连用氨基糖苷类抗生素；与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）；肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长 2、遗传基因突变：线粒体DNA 1555G突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。,第二十六页，共三十八页。,大环内酯类抗生素14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素15元环：阿奇霉素16元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要的不良反应有:胃肠道反应(fnyng)：红霉素较多见，以恶心、呕吐、中上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。机理主要与促进胃肠道蠕动有关。新大环内酯类胃肠道反应：卡拉霉素 10.6%罗红霉素 3.1%,阿齐霉素 9.6%；16元环大环内酯类抗生素胃肠道反应也比红霉素轻,第二十七页，共三十八页。,（四）抗菌药肝损害(snhi),1、直接(zhji)对肝细胞的毒性：,四环素：干扰(gnro)细胞内蛋白质合成，脂蛋白合成,脂类肝内沉积,脂肪肝,抗结核药：利福平、异烟肼、PAS、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺,异烟肼,乙酰化,异烟酸,乙酰肼（肝损害）,乙酰化快代谢型者，肝损害较多见,第二十八页，共三十八页。,氟喹诺酮类（沙星类）近年来较广泛应用的人工合成抗菌药不良反应发生率约10%（有报道高达(o d)13.8%）主要不良反应：消化系统及神经系统反应，其发生率各报道差异大 消化系统：4.3%-20.0%神经系统：2.0%-16%其它不良反应：造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、全血减少泌尿系统：血尿、肾功能损害过敏反应：皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏性 休克光敏反应、软骨损伤及肌腱炎,第二十九页，共三十八页。,喹诺酮类药物不良反应 周莜青等（国外医学抗生素分册 2004.12)“解放军全军药品不良反应监察中心”数据库资料：喹诺酮类药物不良反应报告共452例。其中严重不良反应68例，包括：严重皮疹(pzhn)(45.5%)肝损害(7.4%)心血管症状(20.6%)肾损害(5.9%)中枢神经系统症状(19.1%)头痛(4.0%)消化系统症状(13.2%)过敏性休克(2.9%)高热(11.8%)听力下降（1.5%)尚未见国内临床报道的对软骨毒性。,第三十页，共三十八页。,氟喹诺酮类中枢神经系统反应的比率：氟罗沙星 曲伐沙星格帕沙星诺氟沙星司氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星倍氟沙星左氧氟沙星动物(dngw)实验引起惊厥：环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星 该惊厥可用安定对抗（2004.）,第三十一页，共三十八页。,精神症状：机制(jzh)未明其 它：硝唑类可致抽搐，机制未明，可能与 脑脊液浓度高有关,替硝唑禁用(jn yn)于有器质性神经系统患者甲硝唑，慎用,第三十二页，共三十八页。,第三十三页，共三十八页。,2011年第一季度我院细菌(xjn)耐药情况,2011年第一季度细菌室检出的常见致病菌共有707株，其中：1、革兰氏阴性杆菌370株：大肠埃希菌（204株）、肺炎克雷伯氏菌（93株）、铜绿假单胞菌（73株）。2、革兰氏阳性球菌337株：肺炎链球菌（125株）、金黄葡萄球菌(p to qi jn)（117株）、溶血葡萄球菌(p to qi jn)（53株）、粪肠球菌（42株）。,第三十四页，共三十八页。,表一：2011年第一季度常见(chn jin)阴性杆菌耐药率统计：（%）,第三十五页，共三十八页。,表二：2011年第一季度常见阳性球菌(qijn)耐药率统计：（%）,第三十六页，共三十八页。,Thanks for your attention！,第三十七页，共三十八页。,内容(nirng)总结,抗菌药常见不良反应及发生机制。排除了错误用药、超剂量用药引起的反应。剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失。药物皮炎：男女(32)。男女(13)。药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素(yn s)，用药种类越多发生率越高。美国每年住院病人严重ADR占6.7%，致死AD