2022年医学专题—抗胆碱脂酶药和胆碱酯酶复活药(1).ppt

第一节 抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶是一种糖蛋白，在体内有真假之分，而且特异性高，活性极强，水解速度迅速，有很强的分解Ach的能力。在胆碱酯酶表面(biomin)有两个活性中心，一个是带负电荷的阴离子部位，含有一个谷氨酸残基；另一个是酯解部位，含有丝氨酸的羟基构成的酸性和碱性结合点与Ach 结合。,第一页，共二十五页。,一、胆碱酯酶水解Ach三步骤：1、Ach分子结构中带正点荷的季铵阳离子头以静电引力与AChE的阴离子保卫结合；同时(tngsh)Ach分子中的羰基碳与AChE的酯解部位的丝氨酸的OH以共价键形式形成Ach与AChE的复合物。2、Ach的酯键断裂，乙酰基转移到AChE的丝氨酸的-OH上，生成乙酰化的AChE，从而使Ach释放出来。3、乙酰化的AChE极不稳定，很快水解，分离出乙酸，并使AChE游离，而恢复活性。,第二页，共二十五页。,第三页，共二十五页。,抗胆碱酯酶分为(fn wi)：1、易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等.2、难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。,第四页，共二十五页。,二、易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明（Neostigmine,Prostigmine）特点：不易(b y)透过血脑屏障，无中枢作用，对心血管腺体、眼和支气管平滑肌作用弱，对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用；而对骨骼肌的兴奋作用最强。,第五页，共二十五页。,作用机制：新斯的明以季铵阳离子与AChE的阴离子部位结合，同时分子中的羰基碳与AChE的酯解部位的丝氨酸的OH形成共价键，生成新斯的明与AChE的复合物；然后(rnhu)新斯的明中的二甲氨基甲酰基转移到丝氨酸-OH，生成二甲氨基甲酰化AChE，最后形成二甲氨基甲酸和复活的AChE。,第六页，共二十五页。,第七页，共二十五页。,药理作用：产生M样和N样作用 对骨骼肌兴奋作用特别强大其原因是：抑制ChE活性 直接激动骨骼肌N2受体促进运动神经末梢(shn jn m sho)释放Ach,第八页，共二十五页。,临床(ln chun)应用：重症肌无力 腹胀气和尿潴留阵发性室上性心动过速非去极化型肌松药过量中毒,第九页，共二十五页。,不良反应：副作用较小，过量(guling)可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等，其M样作可用阿托品对抗。禁忌症：机械性肠梗阻、尿路梗塞和支气管哮喘患者。,第十页，共二十五页。,其它(qt)抗胆碱酯酶药,1.毒扁豆碱（physostigmine）又名依色林（eserine），主要局部用于治疗青光眼。类似于毛果芸香碱，但较强而持久(chji)，表现为瞳孔缩小，眼内压下降，可维持1-2天。2.吡斯的明（pyridostigmine）作用较新斯的明稍弱。主要用于治疗重症肌无力，肌力改善作用起效缓慢，作用时间较长。,第十一页，共二十五页。,其它(qt)抗胆碱酯酶药,3.安贝氯铵（ambenonium,酶抑宁mytelase）：抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用类似新斯的明，但较持久(chji)。主要用于重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明患者。,第十二页，共二十五页。,三、难逆性抗胆碱酯酶药 有机(yuj)磷酸酯类,有机磷酸脂类（organophosphate）与胆碱酯酶牢固结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业(nngy)杀虫剂，有的可用作环境卫生杀虫剂，如敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）、马拉硫磷（malathion）、敌敌畏（DDVP）和内吸磷（E1059）等。有些毒性更大如塔崩（taben)、梭曼(soman),用于战争。,第十三页，共二十五页。,毒性(d xn)作用机制：有机磷酸酯与胆碱酯酶（ChE）牢固结合，持续抑制ChE的活性,使体内Ach 大量堆积，产生一系列 M 样和N 样症状。,第十四页，共二十五页。,中毒(zhng d)机制及解毒机制,P+O2,共价键结合(jih),难以(nny)水解的磷酰化AchE失去活性,造成Ach大量堆积,中毒反应,M N,临床表现,药物PAM,导致单烷氧基断裂,单烷氧基磷酰化AchE,酶“老化”永久失活,时间长,第十五页，共二十五页。,中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤和黏膜均可吸收。急性毒性：轻度(qn d)中毒以M样症状为主中度中毒以M样+N样症状为主重度中毒以M样+N样+CNS症状为主,第十六页，共二十五页。,1M样症状（1）眼：瞳孔缩小、视力模糊者。（2）腺体：分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。（3）呼吸系统(h x x tn)：支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。,第十七页，共二十五页。,（4）胃肠道：由于胃肠道平滑肌的兴奋和有机磷酸酯类对胃肠道粘膜的刺激作用，可引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。（5）泌尿系统：膀胱(png gung)逼尿肌收缩而引起小便失禁。（6）心血管系统：M样作用可引起心率减慢和血压下 降，but同时有N样作用，故有时也可引起血压升高。,第十八页，共二十五页。,2N样症状神经节兴奋(xngfn)（交感和副交感神经节N1受体都被 激动）。其症状在胃肠道、腺体、眼等方面，以胆碱能神经占优势；因此结果和M样作用一致。在心血管，则去甲肾上腺素能神经占优势，故常表现为心收缩力加强、血压上升。,第十九页，共二十五页。,N2受体激动:表现为肌束颤动，常先自小肌肉 如眼睑、颜面和舌肌开始，逐渐发展(fzhn)至全身；严重者可因呼吸肌麻痹而死亡。,第二十页，共二十五页。,3中枢症状 有机磷酸类可使脑内乙酰胆碱含量升高，从而影响神经冲动在中枢突触的传递。表现为先兴奋、不安(b n)、谵语以及全身肌肉抽搐；进而由过度兴奋抑制昏迷，并因血管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢麻痹而呼吸停止。,第二十一页，共二十五页。,四、胆碱酯酶复活(fhu)药,是一类(y li)肟结构的化合物，能使失活的胆碱酯酶恢复活性。,第二十二页，共二十五页。,碘解磷啶、氯解磷啶作用(zuyng)：1、直接对抗游离的有机磷酸酯类。2、与磷酰化的ChE结合成无毒的物质排出体外，使被抑制的ChE恢复活性，从而解除临床中毒症状。,第二十三页，共二十五页。,临床用途：对内服磷、马拉硫磷、对硫磷效果好；对敌百虫、敌敌畏效果差；对乐果(l u)几乎无效。对N样作用明显；对M样作用效果差。同时还可促使中毒昏迷的病人恢复意识。一般在使用足量的阿托品后再用此类药物可产生协同作用。,第二十四页，共二十五页。,内容(nirng)总结,第一节 抗胆碱酯酶药。另一个是酯解部位，含有丝氨酸的羟基构成的酸性和碱性(jin xn)结合点与Ach 结合。2.吡斯的明（pyridostigmine）作用较新斯的明稍。碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用类似新斯的明，但较持久。主要用于重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明患者。中毒机制及解毒机制。中度中毒以M样+N样症状为主。重度中毒以M样+N样+CNS症状为主。一般在使用足量的阿托品后再用此类药物可产生协同作用,第二十五页，共二十五页。,