2022年医学专题—抗动脉粥样硬化药(1).ppt

第27章抗动脉(dngmi)粥样硬化药 Antiatherosclerosics Drugs,辽宁医学院药理(yol),第一页，共三十八页。,动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）由于动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，动脉管壁增厚变硬、失去弹性(tnxng)和官腔狭窄。,动脉(dngmi)粥样硬化,-是心脑血管疾病的主要病理学基础;-防治动脉(dngmi)粥样硬化则是防治心脑血管病的重要措施。,第二页，共三十八页。,引起重要生命器官和四肢血流量、及供氧量降低(jingd)。心脏供氧血液减少，心脏病发作-大脑供氧血液中断，脑卒中-四肢供氧血液减少，坏疽,Critical Areas of Atherosclerosis,AS 如何(rh)致病,第三页，共三十八页。,高血脂、高血压、吸烟(x yn)、高血糖等,内皮损伤(snshng),Pt聚集、血栓(xushun)形成,血浆成分通透性增加,单核细胞、淋巴细胞激活,平滑肌细胞移行增生,淋巴循环,泡沫细胞,脂蛋白变性,HDL异常,纤维肌性内膜增生,粥样硬化灶,动脉狭窄、阻塞、痉挛,冠心病、脑梗死,【AS的发病机制】,第四页，共三十八页。,病因及影响因素 血脂异常 氧自由基 其他原因有:高血压(冠心病患者中60%70%有高血压);吸烟(x yn)(吸烟者冠心病发病率和死亡率较不吸烟者 高1.6倍；心肌梗死的发病率高2.3倍);糖尿病(主要并发症之一);年龄(老年人易患);性别(男性为冠心病的易患因素),第五页，共三十八页。,血脂,胆固醇（Ch）甘油三酯（TG）磷脂(ln zh)（PL）游离脂肪酸（FFA）,载脂蛋白（apo）（ABCDE）,脂蛋白系统(xtng)（LPs）,血浆(xujing),胆固醇酯（CE）TC游离胆固醇（FC）,乳糜微粒（CM）极低度脂蛋白（VLDL）中间密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）,血浆中VLDL.IDL.LDL.apoB高于正常值,HDL.apoA低于正常值易于发生动脉粥样硬化.,第六页，共三十八页。,脂蛋白结构(jigu),甘油三酯（TG）,胆固醇（CH）磷脂(ln zh)（PL）游离脂肪酸（FFA）,载脂蛋白（apo),血脂,第七页，共三十八页。,高脂蛋白血症分型,第八页，共三十八页。,动脉粥样硬化病因、病理复杂，涉及药物广,根据作用机制不同(b tn)调血脂药抗氧化剂多烯脂肪酸类内皮细胞保护药,抗AS药物(yow)分类,调脂药物四类型降脂贝特与他汀抗氧化剂用维E多烯脂酸多海生粘多糖和多糖类天然肝素(n s)有前景,第九页，共三十八页。,主降TC、LDL:他汀、树脂调血脂药 主降TG、VLDL:贝特、烟酸 降低脂蛋白：阿司匹林抗氧化剂：普罗布(lu b)考、VitE多烯脂肪酸类:多烯康（海洋生物）亚油酸、亚麻酸（植物油）粘多糖和多糖类：低分子肝素：伊诺肝素 天然类肝素：硫酸软骨素,第十页，共三十八页。,药物(yow)：洛伐他汀（lovastatin）辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（pravastatin）氟伐他汀（fluvastatin）机制：竞争性抑制HMG-CoA（羟甲基戊二酸单酰辅酶A）还原酶活性,主要降低(jingd)TC和LDL的药物,1、HMG-CoA还原酶抑制(yzh)药（他汀类，statin）,第十一页，共三十八页。,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,甲羟戊酸MVA,鲨烯,HMG-CoA还原酶,胆固醇,【他汀类】,（他汀类，statin）,3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA 3-羟-3-甲基戊二酸单酰辅酶(f mi)A,第十二页，共三十八页。,【体内过程(guchng)】二羟基庚酸结构（内酯环或开环羟基酸）,第十三页，共三十八页。,【药理作用】1.调血脂作用：HMG-CoA还原酶TC LDL受体的合成代偿性地增加，活性增强 继发VLDL代谢(dixi)加快，肝合成及释放VLDL减少 VLDL和TG LDL-CTC TG；HDL,第十四页，共三十八页。,【药理作用】2.非调血脂作用：抗动脉粥样硬化改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性；抑制血管平滑肌细胞（VSMCS）的增殖和迁移，促进VSMCS凋亡；降低血浆(xujing)C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能；抑制血小扳聚集和提高纤溶活性等；清除氧自由基，发挥抗氧化作用；减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小。,第十五页，共三十八页。,【药理作用】3.肾保护作用：TC抗细胞增殖、抗炎症(ynzhng)、免疫抑制、抗骨质疏松等作用,第十六页，共三十八页。,【临床应用】适用TC升高为主的高脂蛋白血症(a b)，尤其伴LDL升高者。2型糖尿病和肾病综合症的高Ch血症预防心脑血管急性事件（增加斑块稳定性和使斑块缩小）抑制血管成形术后再狭窄，器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症【不良反应】少而轻：胃肠反应、过敏、转氨酶升高等。横纹肌溶解症 是较为(jio wi)严重的副反应。,第十七页，共三十八页。,常用(chn yn)的他汀类调血脂药,洛伐他汀（lovastatin）口服吸收后在体内水解成开环羟酸型呈现活性，对肝有高度选择性。调血脂作用稳定可靠。一般用药2周呈现明显效应，46周可达最佳治疗效果(xiogu)，呈剂量依赖性。,第十八页，共三十八页。,调血脂作用较洛伐他汀强一倍。升高HDL和Apo AI的作用强于阿伐他汀。长期应用辛伐他汀在有效调血脂的同时，显著延缓动脉粥样硬化病变进展(jnzhn)和病情恶化，减少心脏事件和不稳定心绞痛的发生。,辛伐他汀（simvastatin）,第十九页，共三十八页。,普伐他汀（pravastatin）,能抑制单核巨噬细胞向内皮的黏附和聚集，具有抗炎作用。普伐他汀能通过抗炎作用减少心血管疾病。研究证实，急性冠脉综台征早期应用普伐他汀能迅速改善内皮功能，减少冠脉再狭窄(xizhi)和心血管事件的发生。,第二十页，共三十八页。,氟伐他汀（fluvastatin）,能同时阻断HMG-CoA还原酶的底物和产物，进而抑制MVA生成胆固醇发挥调血脂作用。抑制血小板聚集和改善(gishn)胰岛素抵抗。,阿伐他汀（atorvastatin）与氟伐他汀有相似(xin s)的作用特性和适应证。但是降三酰甘油作用较强，大剂量对纯合子家族性高胆固醇血症也有效。,瑞舒伐他汀（rosuvastatin）抑制(yzh)HMG-CoA还原酶活性作用最强。,第二十一页，共三十八页。,2.胆汁酸结合(jih)树脂,代表(dibio)药物：考来烯胺（cholestyramine，消胆胺）考来替泊（colestipol，降胆宁）,【药理作用】阴离子碱性树脂，TC和LDL-C1.胆汁酸失活脂类（如Ch）吸收2.胆汁酸重吸收肝内Ch（转化(zhunhu)为胆汁酸）3.肝细胞表面LDL受体血浆LDLTC4.继发HMG-CoA还原酶活性增加与他汀类合用有协同作用,降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇（10倍）随粪便排出，促进胆固醇的降解。,第二十二页，共三十八页。,胆汁酸结合树脂的调血脂作用(zuyng)机理,第二十三页，共三十八页。,【临床应用】主要用于a 及b 及家族性杂合子高脂血症，降低动脉粥样硬化(ynghu)和心肌梗塞的危险，长期用药降低心肌梗塞死亡24%和非致命心肌梗塞19%，是目前最安全的降胆固醇药物。【不良反应】胃肠反应；转氨酶;高氯性酸血症。考来烯胺有臭味和刺激性。,第二十四页，共三十八页。,贝特类,代表药：吉非贝齐；苯扎贝特；非诺贝特等【药理作用】1调血脂作用 血浆TG、TC、VLDL-C、LDL-C、HDL-C 2.非调血脂作用 抗凝血、抗血栓、抗炎症 抗动脉粥样硬化(ynghu)机制：激活类固醇激素受体类的核受体-过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR-）【临床应用】1.原发性高TG血症、型高脂血症和混合型高脂蛋白症；2.2型糖尿病的高脂血症。,主要(zhyo)降低TG和VLDL的药物,第二十五页，共三十八页。,烟酸(yn sun)类烟酸（nicotinic acid）,为VitB族之一【药理作用】1.肝脏合成VLDL、TG；2.HDL-C；3.TXA2、PGI2合成。【临床应用】广谱，除型外的高脂血症均有效【不良反应】面部潮红、瘙痒等；胃肠刺激；大剂量(jling)见血糖、血尿酸升高(与阿司匹林合用)。,第二十六页，共三十八页。,第二节 抗氧化剂,普罗布考（probucol）【Effects】血TC和LDL-C，HDL；为最强效脂溶性抗氧化剂之一。【Clinical uses】与其他调血脂药合用治疗(zhlio)高脂血症【Adverse reaction】少而轻胃肠道不适，偶有高血糖、高尿酸、血小板及Q-T间期延长。,氧自由基直接损伤(snshng)血管内皮，产生Ox-LDL对内皮造成损伤和促进泡沫细胞形成，促进AS。,第二十七页，共三十八页。,氧化(ynghu)型（ox-LDL）,损伤血管内皮，促进单核细胞向内皮黏附并向内皮下转移；阻止进入内皮下的单核细胞所转化的巨噬细胞返回血流；巨噬细胞(xbo)可无限制地摄取ox-LDL而成为泡沫细胞(xbo)；促进内皮细胞释放血小板衍化生长因子等，导致血管平滑肌细胞增殖和迁移，亦摄取ox-LDL成为泡沫细胞；泡沫细胞的脂质积累形成脂质条纹和斑块；被损伤的内皮细胞还可导致血小板聚集和血栓形成。,第二十八页，共三十八页。,第三节 多烯脂肪酸类,也称不饱和脂肪酸，分为：1.n-3多烯不饱和脂肪酸:如20碳5烯酸（EPA）、22碳6烯酸（DHA）和-亚麻酸（-LNA），主要来源于海生动物(dngw)油脂2.n-6单价不饱和脂肪酸：主要来源于植物油（玉米油、亚麻籽油和月见草油），TC、LDL-C，HDL。,第二十九页，共三十八页。,低分子量肝素（low molecular weight heparin,LMWH）:用于临床抗血栓形成和预防心肌梗死等天然(tinrn)类肝素：硫酸软骨素（chondroitin sulfate）等-类似LMWH，治疗缺血性心脑血管疾病,第四节 粘多糖和多糖类,第三十页，共三十八页。,Questions,用于防治动脉粥样硬化的药物有哪几类?他汀类药物的作用点在那里(n li)?有那些药物?,思考题,第三十一页，共三十八页。,Thank you!,第三十二页，共三十八页。,脂蛋白（LP）,血脂+载脂蛋白（Apo）溶于血浆(xujing)而运输和代谢乳糜微粒（chylomicron,CM）极低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein，VLDL）中间密度脂蛋白（intermediate-density lipoprotein，IDL）低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）,第三十三页，共三十八页。,血浆脂蛋白代谢和转运(zhun yn)途径：（内源性和外源性代谢途径）,Lipoprotein Metabolism and Transport Pathways,FFA,第三十四页，共三十八页。,1999年，健康报对他汀有一个代表性的评述：“他汀类药物的出现是医学界里程碑式的重要成果，相当于青霉素对肺炎、风湿病的征服，医学界称之为血脂革命或是他汀革命”。席卷全球的“他汀风暴”20世纪80年代，横扫欧美的STATIN STORM“他汀风暴”，引发了防治心脑血管疾病(jbng)的一场革命，他汀类物质被世界公认为人类有史以来最有效调脂、降压和防治心脑血管疾病(jbng)的产品，其在医学领域的贡献可与青霉素相提并论：1、脑中风和脑梗塞“对大脑中动脉闭塞的脑梗塞小鼠模型预防性给他汀药物发现，脑梗塞面积缩小，抑制了脑血流的减少。”-美国哈佛大学,第三十五页，共三十八页。,2、冠心病和心肌梗塞“许多大型研究已证实