2022年医学专题—喹诺酮类抗菌药..(1).ppt

喹诺酮类抗菌药,药物(yow)化学,第一页，共三十五页。,2,凡是对侵袭性的病原体具有选择性抑制或杀灭作用，而对机体（宿主(szh)）没有或只有轻度毒性作用的化学物质，称为化学治疗药，简称化疗药。,化疗药物根据病原体的不同，主要包括(boku)1、抗微生物药（抗菌药，抗生素）。2、抗寄生虫病药。3、抗恶性肿瘤药。,第二页，共三十五页。,3,本章(bn zhn)重点学习,喹诺酮类抗菌药,第三页，共三十五页。,4,第一节、喹诺酮类药物,目前，喹诺酮类抗菌药已经成为仅次于-内酰胺抗生素的抗菌药，在临床上有较高的应用(yngyng)价值。,第四页，共三十五页。,5,发现：在抗疟药氯喹的结构改造中，于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至78年合成(hchng)十几万化合物，上市10余种药物。,Chloroquine 氯喹,萘啶酸,一、喹诺酮类抗菌药物的发展(fzhn)概述,第五页，共三十五页。,6,发展(fzhn)：第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征,抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎(jh)无作用。作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系,吡咯酸,第六页，共三十五页。,7,抗菌活性增强抗菌谱由革兰氏阴性菌扩大到G阳性菌，对绿脓杆菌(l nn n jn)有作用药代学性质得到改善，耐药性低，毒副作用小主要用于泌尿道肠道感染及耳鼻喉感染。,第二代喹诺酮抗菌药物(yow)的药效学特征,吡哌酸,分子中引入碱性的哌嗪基团(j tun)，使得碱性和水溶性增加，抗菌活性增加,第七页，共三十五页。,8,作用G+、G-、支原体、衣原体、军团菌、分支菌等病菌用于G-引起的全身系统感染(gnrn)抗菌活性强，抗菌谱广，药代学性质好,80年代上市(shng sh)。代表药物有诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星,第三代喹诺酮抗菌药物(yow)的药效学特征,第八页，共三十五页。,9,A、B环稠合而成A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸(su sun)吡啶衍生物X：C原子或杂原子N1：有取代基B环：芳环、杂环（含取代基）,结构(jigu)通式,第九页，共三十五页。,常见(chn jin)的喹诺酮类药物,10,第十页，共三十五页。,二、喹诺酮类药物的作用机制(jzh)与药效团,11,抑制细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶IVDNA旋转酶对于细菌的复制、转录和修复(xif)起决定性作用。而拓扑异构酶IV则是在细胞壁的分裂中对细菌染色体的分裂起关键作用。,第十一页，共三十五页。,DNA回旋酶,DNA复制、转录、重组与修复均要求(yoqi)DNA为负超螺旋状在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋：A亚基切断后侧双链(开口活性,nicking activity)B亚基介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基封闭切口(封口活性,closing activity)最终使正超螺旋变为负超螺旋。,12,第十二页，共三十五页。,DNA回旋酶与喹诺酮类作用(zuyng)靶点,13,DNA回旋酶,切断(qi dun)后侧双链,在前侧封闭(fngb)切口,Quinolones,(),(),正超螺旋DNA,负超螺旋DNA,喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性。,第十三页，共三十五页。,问 题喹诺酮类药物能否影响(yngxing)人体DNA复制？,哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制(jzh)上相似的拓扑异构酶，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。,14,?,第十四页，共三十五页。,拓扑(tu p)异构酶的作用,拓扑(tu p)异构酶(topoisomease)(四聚体C2E2)为解链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环连,15,拓扑(tu p)异构酶IV,解环连,第十五页，共三十五页。,喹诺酮类药物的作用(zuyng)机制,16,拓扑(tu p)异构酶IV,解环(ji hun)连,Quinolones,喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性阻碍细菌DNA复制细菌死亡。,(),第十六页，共三十五页。,17,喹诺酮类药物通过抑制上述两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态(zhungti)，因而防止细菌的复制。,药效(yo xio)团,第十七页，共三十五页。,18,三、喹诺酮类药物构效关系(gun x),（1）构效关系(gun x)（8点）,1.吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DNA螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可(bk)缺少的部分。,第十八页，共三十五页。,19,2.B环可作较大改变，可以(ky)是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。,3.1位N上若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。1位N上可以为苯基或其它(qt)芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似。,第十九页，共三十五页。,20,4.2位上引入取代基后，其活性减弱(jinru)或消失。,5.5位取代(qdi)基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。,第二十页，共三十五页。,21,6.6位不同的取代(qdi)基对活性的贡献大小顺序为FClCNNH2H，6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍。,7.7位引入各种(zhn)取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。8.8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳但光毒性增加，甲基，甲氧基取代，光毒性减少。,第二十一页，共三十五页。,（2）喹诺酮类抗菌药结构与抗菌活性、毒性及药物(yow)代谢的关系,1.保持(boch)对革兰氏阴性菌的高度活性,22,第二十二页，共三十五页。,23,2.改善(gishn)对革兰氏阳性菌的活性,第二十三页，共三十五页。,3.增加(zngji)抗厌氧菌的活性,24,第二十四页，共三十五页。,4喹诺酮的毒副作用,25,4、其它中枢毒性（与GABA受体结合）胃肠道反应(fnyng)和心脏毒性,1、与金属(jnsh)离子络合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）,2、光毒性(d xn),3、药物相互反应（与P450）,第二十五页，共三十五页。,5.药物代谢动力学与化学(huxu)结构的关系,26,第二十六页，共三十五页。,诺氟沙星 Norfloxacin,27,四、代表(dibio)药物：诺氟沙星、环丙沙星,化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉(ku ln)羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylic acid）。别名：氟哌酸,第二十七页，共三十五页。,28,Norfloxacin为70年代末开发的喹诺酮类抗菌药，氟甲喹具有较弱的抗菌作用，但具有较光的抗革兰氏阴性菌的性质，由于引入6位氟原子及分子中哌嗪基团的存在，使得此类药物具有良好的组织渗透性，具有抗菌谱广,对革兰氏阴性菌和阳性菌都有明显的抑制作用特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强临床上用于治疗敏感菌所引起(ynq)尿道、肠道等感染性疾病.,第二十八页，共三十五页。,Norfloxacin结构(jigu)改造得到的药物,29,第二十九页，共三十五页。,Norfloxacin的稳定性,30,Norfloxacin在室温下相对稳定，但对光照分解(fnji)，可检出如下分解(fnji)产物。在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69脱羧物。,第三十页，共三十五页。,盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin Hydrochloride,31,化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪(pai qn)基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物,诺氟沙星 Norfloxacin,第三十一页，共三十五页。,32,喹诺酮类抗菌药物的典型(dinxng)药物环丙沙星的合成,第三十二页，共三十五页。,环丙沙星的用途(yngt),33,Ciprofloxacin为Norfloxacin分子中1位乙基被环丙基取代所得的喹诺酮类抗菌药。虽然抗菌谱与Norfloxacin相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度（MIC90）为0.008-2g/ml，这显然(xinrn)优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐-内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效，这使得Ciprofloxacin在临床上被广泛使用。,第三十三页，共三十五页。,34,1.了解(lioji)喹诺酮类药物发展史2.喹诺酮类药物作用机制3.喹诺酮类药物的构效关系4.代表药物,本节小结(xioji),1.写出喹诺酮类药的基本结构并阐述其构效关系。2.写出代表(dibio)药诺氟沙星、环丙沙星的结构、名称。3.阐述喹诺酮类药的研究进展及作用机制。4.第三代喹诺酮类抗菌药的化学结构与第一代、第二代相比有何特点？指出结构改变对活性的影响。,习题：,第三十四页，共三十五页。,内容(nirng)总结,喹诺酮类抗菌药。抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。主要用于泌尿道肠道感染及耳鼻喉感染。X：C原子或杂原子。A亚基切断后侧双链(开口活性,nicking activity)。B亚基介导ATP水解供能、前侧双链后移。A亚基封闭切口(封口活性,closing activity)。喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性阻碍细菌(xjn)DNA复制细菌(xjn)死亡。5.5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳,第三十五页，共三十五页。,