2022
医学
专题
利尿
李小强 副教授药理学教研室Tel.:84774556;E-mail:2012.12,Diuretics and dehydrate drugs,利尿药及脱水(tu shu)药,第一页,共五十二页。,利尿药的概念(ginin)、分类、泌尿生理及药物作用部位,呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯等代表(dibio)药的药理作用特点、不良反应,甘露醇的作用(zuyng)、应用及不良反应,归纳,阐述,说出,教学基本要求,第二页,共五十二页。,【肾脏(shnzng)的解剖与生理学】,第三页,共五十二页。,终尿,肾单位(dnwi),肾小体,肾小管,肾小球肾球囊,近曲小管,髓袢,远曲小管,滤过(l u),重吸收、分泌(fnm),第四页,共五十二页。,The pathways of Na+and water reabsorption along the human nephron,1.不同节段肾小管对水和 溶质(rngzh)通透性不一致。,2.髓袢降支细段对水高通透(tn tu),对NaCl和尿素透性低。,3.髓袢升支粗段对水不通透(tn tu),对NaCl与尿素有通透。,4.远曲小管和集合管主动 重吸收NaCl。,5.抗利尿激素增加集合管对 水的通透性。,6.直小血管的逆流倍增作用 维持髓质高渗梯度。,NaCl尿素,第五页,共五十二页。,【正常(zhngchng)尿液生成】,1.肾小球的滤过作用(zuyng)原尿:在有效滤过压下,血浆中除蛋白质以外的成份 过滤到球囊。150180升/日 终尿:12升/日,约99的原尿在肾小管被再吸收,重吸收是影响终尿量的主要因素。,第六页,共五十二页。,Sodium Reabsorption Sites in the Nephron,Proximal Tubule,Distal Tubule,Loop of Henle,Collecting Tubule,Glomerulus,100%GFR 180 L/day Plasma Na 3.3g/LFiltered Load 600 g/day,0.5%Volume 1.5 L/dayUrine Na 2.3g/LNa Excretion 3-5g/day,第七页,共五十二页。,2.肾小管、集合(jh)管的重吸收和分泌,(1)近曲小管 85 NaHCO3,70NaCl,60水在此段(c dun)被再吸收。,被动(bidng)重吸收Cl、HCO3和水。,主动重吸收Na+A.由钠泵(Na+,K+-ATPase)所驱动。B.Na+-H+反向转移系统。,Na+经通道通过弥散方式重吸收。,第八页,共五十二页。,Proximal Tubule Sodium Reabsorption,Proximal tubule Epithelial Cell,ATP,Tubular Lumen(urine),Capillary Lumen(blood),2K+,3 Na+,Na+,Na+,HCO3-,H+,H+,H2CO3,Carbonic anhydrase,H2O+CO2,CO2+H2O,H2CO3,Na+,Carbonic anhydrase,3 HCO3-,第九页,共五十二页。,近曲小管,毛细血管(mo x xu un),上皮细胞,Na,CA,ATP,CA,+,乙酰唑胺,第十页,共五十二页。,Proximal Tubule Diuretics:Carbonic Anhydrase Inhibitors,Proximal Tubule,Distal Tubule,Loop of Henle,Collecting Tubule,Glomerulus,第十一页,共五十二页。,原尿中25 NaCl 在此段(c dun)被在吸收。,降支细段对水高度通透(tn tu),对NaCl和尿素通透性很低,在小管内形成高渗尿。,(2)髓袢的髓质和皮质(pzh)部:,升支细段对水不通透,但对NaCl与尿素有通透,管周髓质部高渗。,升支粗段(尿的稀释功能)腔膜侧K-Na-Cl共同转运系统,不伴有水重吸收。,第十二页,共五十二页。,Diuretics:Loop of Henle“High Ceiling”or Loop Diuretics,Proximal Tubule,Distal Tubule,Loop of Henle,Collecting Tubule,Glomerulus,第十三页,共五十二页。,上皮细胞,ATP,间液,髓袢升支粗段,第十四页,共五十二页。,Thick Limb-Loop of Henle Sodium Reabsorption,Ascending Thick Limb of the Loop of Henle epithelial cell,ATP,Tubular Lumen(urine),Capillary Lumen(blood),2K+,3 Na+,Na+,K+,ROMKchannel,K+,K+recycling,Na+Ca2+Mg2+,Paracellular Pathway,+,2 Cl-,Cl-,第十五页,共五十二页。,(3)远曲小管及集合(jh)管,远曲小管吸收(xshu)原尿中10的 NaCl,远曲小管始段Na+2Cl-共同转运系统(xtng),重吸收Na+、2Cl-Na+Ca2+交换,重吸收钙。,远曲小管末段和集合管Na+、K+通道吸收Na+和排出K+,受醛固酮调节。大量水的重吸收,受抗利尿激素调节(尿的浓缩功能)管周髓质部高渗管腔液低渗,第十六页,共五十二页。,Distal convoluted tubule,Lumenurine,Interstitiumblood,ATP,Na+,Cl-,Cl-,Na+,K+,Diuretics,Ca2+,Basolateral Cl-channels,Na+,Ca2+,Ca2+,第十七页,共五十二页。,Late distal tubule and Collecting duct,Lumenurine,Interstitialspace,ATP,R,Na+,ADH,K+,K+,Na+(depolarization),K+,ROMK,Principal cell,H2O,Water channel molecules,Na+channel inhibitors,ALD,第十八页,共五十二页。,AIP,ATP,ATP,ATP,醛固酮,螺内酯,ATP,远曲小管集合(jh)管,上皮细胞,毛细血管(mo x xu un),氨苯蝶啶,阿米洛利,第十九页,共五十二页。,常用(chn yn)利尿药分类,中效利尿药噻嗪类氯噻酮,低效利尿药螺内酯氨苯蝶啶碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺,第二十页,共五十二页。,【药理作用与机制(jzh)】,利尿作用 呋塞米可与髓袢升支粗段Na+-K+-2Cl-共同转运系统 可逆性结合(jih),抑制其转运能力。,高效(o xio)利尿药,呋塞米(furosemide,呋喃苯胺酸,速尿),结果:NaCl重吸收减少,降低肾脏的稀释功能。降低髓质间高渗梯度,降低肾脏浓缩功能。产生迅速强大的利尿作用,排除大量等渗尿。尿中Na+、K+、Ca 2+、Mg2+、HCO3-排出增多。,第二十一页,共五十二页。,Diuretics:Loop of Henle“High Ceiling”or Loop Diuretics,Proximal Tubule,Distal Tubule,Loop of Henle,Collecting Tubule,Glomerulus,H2O,Na+尿素(nio s),第二十二页,共五十二页。,Thick Limb-Loop of Henle Sodium Reabsorption,Ascending Thick Limb of the Loop of Henle epithelial cell,ATP,Tubular Lumen(urine),Capillary Lumen(blood),2K+,3 Na+,Na+,K+,ROMKchannel,K+,K+recycling,Na+Ca2+Mg2+,Paracellular Pathway,+,-,2 Cl-,Cl-,第二十三页,共五十二页。,2.扩张血管 扩张肾血管,增加肾血流量;扩张小静脉,减轻心脏负荷,降低左室充盈压,减轻 肺水肿。机制:促进(cjn)前列腺素合成,抑制其分解。,迅速(口服 2030 min;静注 2-5 min)强大(qingd)(50-60L/24 h)短暂(口服 4-6 h;静注 6-8 h)个体差异,利尿作用(zuyng)特点:,第二十四页,共五十二页。,【临床(ln chun)应用】,1.各种严重水肿:其他药无效(wxio)时,心、肝、肾等病变 引起的水肿。2.急性肺水肿3.脑水肿4.防治急性肾功能衰竭(早期少尿)5.促进毒物排泄6.高钙血症,第二十五页,共五十二页。,【不良反应】,1.水与电解质紊乱 低血容量、低血钾、低血钠、低氯血症等。注意(zh y):及时补充钾盐等电解质。,2.耳毒性(d xn)内耳淋巴液电解质成分改变,损伤耳蜗基底膜毛细胞。,3.高尿酸血症 利尿药与尿酸竞争有机酸分泌途径(tjng),尿酸排泄减少。,4.其它 消化道症状、粒细胞减少、过敏反应等。,第二十六页,共五十二页。,最强的利尿药,用于治疗各种(zhn)顽固性水肿及速尿无效者。不良反应少,耳毒性最小。,依他尼酸(ethacrynic acid,利尿(l nio)酸),布美他尼(bumetanide),耳毒性(d xn)发生率较高,可引起永久性耳聋。少用。,第二十七页,共五十二页。,中效利尿药 噻嗪类,苯并噻二嗪磺酰胺基,第二十八页,共五十二页。,R2 R3 R6 3=4 效价 作用(zuyng)T(h)剂量(mg/d),氯噻嗪 H H Cl 是 1 12 500-2000 短氢氯噻嗪 H H Cl 不是(b shi)20 12-18 25-100 中环戊噻嗪 H Cl 是 400 12-18 1-6 中苄氟噻嗪 H CH2-苯 CF3 不是 200 24-36 2.5-10 长,噻嗪类利尿药构效关系(gun x),第二十九页,共五十二页。,1.利尿作用:特点:温和、持久。机制:作用于远曲小管近端,抑制Na+Cl-共同转运 系统,NaCl重吸收减少,降低肾脏稀释(xsh)功能。轻度抑制碳酸酐酶,使HCO3-排出增加。直接增加K+的分泌。结果:尿中Na+、Cl-、K+、Mg2+、HCO3-排出增加。,【药理作用及机制(jzh)】,第三十页,共五十二页。,Proximal Tubule,Distal Tubule,Loop of Henle,Collecting Tubule,Glomerulus,Diuretics:Distal Tubule,第三十一页,共五十二页。,ATP,Tubular Lumen(urine),2K+,3 Na+,Na+,Cl-,Cl-,Distal Tubule Sodium Reabsorption,Capillary Lumen(blood),Ca2+,K+,Distal Tubule Epithelial Cell,第三十二页,共五十二页。,2.抗利尿作用:增加NaCl的排出,造成负盐平衡,导致(dozh)血浆渗透压的 降低,减轻口渴,减少饮水量体液容量减少,尿量减少。,3.降压作用:早期降低血容量,长期(chngq)用药可扩张血管。,【体内(t ni)过程】,脂溶性高,口服70-80%被吸收,口服后1-2 h 起效,4-6 h血药浓度达峰值。噻嗪类以有机酸形式从肾小管分泌,与尿酸分泌产生竞争,降低尿酸分泌速率。,第三十三页,共五十二页。,J.Hyperten.1990,8(Suppl 2)S3-S7.,Schematic drawing of temporal changes in mean arterial pressure(MAP),total peripheral vascular resistance(