2022年医学专题—农药出口登记的拦路虎--原药等同性认定(1).ppt

CAC Symposium，March 2008,Shanghai,1,农药出口(ch ku)登记的拦路虎-原药等同性认定Technical Material Equivalence Determination-A Barrier in Agrochemical Registration in Overseas Countries,申继忠 Shen Jizhong上海艾农国际贸易(u j mo y)有限公司（AgroDragon Co.,Ltd）,第一页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,2,主要(zhyo)内容,1。中国农药出口登记现状；2。原药等同性认定-FAO有关规定；3。农药企业如何(rh)应对原药等同性认定。,第二页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,3,1.中国农药出口(ch ku)登记现状,第三页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,4,国际农药登记(dngj)资料要求概述,产品(chnpn)化学（理化性质、产品(chnpn)组成等）；安全性（毒理学和环境毒理/生态毒理学资料）；代谢、残留和环境归宿；制造过程和质量控制；包装和标签；其他资料。,第四页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,5,三类不同国家(guji)对农药登记要求不同,欧盟各国、美国、日本、韩国等要求最高，取得登记需时3-4年；全部或绝大部分资料要求提供原始报告，而且要求GLP报告；拉丁美洲（巴西、阿根廷），澳大利亚和新西兰、俄罗斯等国家要求中等(zhngdng)，取得登记需时2-3年；非洲部分国家如肯尼亚也要求较高；这些国家一部分资登记料要求实验报告，有些项目要求GLP报告；非洲小国如加纳以及亚洲大部分经济落后国家要求很低，一般不需要原始试验报告。但是马来西亚要求、泰国等要求部分试验报告（GLP/non-GLP）。,第五页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,6,目前中国(zhn u)农药出口登记现状,绝大部分农药是由当地客户作为登记申请人取得登记的；极少部分企业在海外注册有自己的公司，可以作为登记申请人申请产品登记（如澳大利亚沙隆达是上海艾农的独资企业，目前在澳大利亚申请农药产品登记）；中国农药企业或外贸公司只提供部分（要求较高的国家）或全部（要求低的国家）登记资料帮助当地客户获得登记。中国目前依靠自身(zshn)去欧盟、美国、日本获得产品登记的可能性不大；到俄罗斯、乌克兰、澳大利亚或新西兰、巴西和阿根廷等获得登记的可能性较大（需要一定投入）；完全有能力到那些经济欠发达的国家（亚洲和非洲和中美洲）获得登记。,第六页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,7,中国农药出口必须面对(min du)的最少登记要求,中国农药在那些容易获得登记的国家已经饱和，竞争激烈，利润下滑，进一步开发的潜力很小；暂时还不具有完全提供欧盟、美国、日本等国家要求的登记资料的能力；中国农药目前面临的主要任务是适当增加投资力度，争取在难度中等的国家如澳大利亚、阿根廷、西班牙、俄罗斯、乌克兰、肯尼亚等国家获得登记；目前情况下中国农药企业最需要投资的是原药产品的5批次全分析报告和部分（主要是六项急性毒性报告）或全部毒理学资料用于相同产品认定；制剂登记在不同要求相差较大(jio d)，有些国家仍然需要较大(jio d)投入（比如韩国）。,第七页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,8,2.原药等同性认定(rndng)-FAO有关规定,第八页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,9,什么(shn me)是原药等同性？,所谓等同性是指：不同来源的原药在化学组成上的相似性。如果新来源的原药与参照原药的危害性等同或更安全，则可以认为新来源的原药与参照原药等同。这是基于这样的认识：“化学上的等同物应该具有等同的生物效应(xioyng)”（可以减少资料要求）。,第九页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,10,什么(shn me)原药可以作为参照物？,参照原药是那些全部风险评价已经完成而且(r qi)已经被某国主管部门做出接受登记决定的原药；只有那些已经被列入ISO目录的有明确结构和性质的物质才能作为等同性认定的参照物或被认定物。所以等同性认定不涉及那些微生物有效成分、不涉及化学组成不明确的物质如植物提取物、动物产物及其衍生物等。,第十页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,11,什么(shn me)时候需要原药等同性认定？,当新的或不同的登记申请人要求登记“相同原药”（与已经获得登记的某种原药“相同”）时，中国农药出口多属于此类；当改变生产过程或和改变生产原料的质量时，或和改变生产地址，或和增加一个(y)或多个生产地时（澳大利亚和美国原药产地批准与此类似）;当大规模商品化生产的产品资料需要与中试产品（或实验室小试产品）的资料进行比较时(出口登记中少见).,第十一页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,12,等同性认定(rndng)是一把双刃剑！,积极意义：等同性认定的目的是减少不必要的各种试验，以节约各种资源和降低成本；负面影响：由于(yuy)等同性认定在操作上的多变性容易使其演变成为“技术壁垒”，增强了登记申请获准的不确定性。,第十二页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,13,原药等同性认定(rndng)的要求,等同性认定的依据是：原药组成等同；和/或毒理学(甚至包括生态毒理学)等同。实际登记时不同国家(guji)对等同性认定的资料要求不同：有些国家只要求原药组成资料；有些国家要求原药组成及毒理学资料。,第十三页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,14,FAO提出的原药化学(huxu)等同性认定标准（2006）,等同性认定的主要标准是杂质组成和含量。杂质的定义(dngy)：除有效成分和惰性组分（inerts）以外的，其他存在于原药中的由生产过程产生的或在贮存过程中降解形成的任何物质。,第十四页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,15,重要杂质（significant impurities）：由于（生产(shngchn)）过程变化产生的或可能产生的含量1g/kg的杂质被视为重要杂质。要明确杂质的化学本质（结构鉴定），在产品规格中注明，还要标明最高含量。根据杂质的毒理学和生态毒理学特性，重要杂质可能被作为相关杂质或非相关杂质对待。,第十五页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,16,相关杂质（relevant impurities）：生产过程或贮存过程中产生的杂质，如果与有效成分相比其对健康或环境具有毒理学重要性，或者能对被处理作物产生药害，或者影响有效成分的稳定性（所以FAO把某些原药产品的水分也作为相关杂质），或造成其他不利影响，这些杂质都被视为相关杂质。同样，要明确这些杂质的化学本质（结构鉴定），在产品规格中注明(zh mn)并标明最高含量。,第十六页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,17,FAO对原药中相关杂质(zzh)（重要杂质(zzh)）的要求举例,第十七页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,18,如何判定(pndng)是否与参照物在化学上等同？,必须满足下列所有条件才被认为化学等同：原药有效成分最低含量及杂质(zzh)组成与FAO/WHO已经发布的产品规格吻合；经鉴定其纯度（有时需要将异构体比例计算在内）不低于参照物且没有发现新的杂质；所有非相关杂质的经鉴定（采用参照物的鉴定方法）其含量限不超过如下水平：,第十八页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,19,化学等同性认定的三种(sn zhn)结果,化学等同，不需要进一步判定（结论明确）；化学上不等同，因为在有效成分最低含量和相关杂质等方面与FAO已制定的规格不符（结论明确）；仅仅依据(yj)化学等同性标准难以判定等同性（危害性），所以需要进一步评价由于有效成分含量的变化或杂质的不同是否会造成比参照物更严重的危害。,第十九页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,20,仅仅(jnjn)依靠杂质组成难以确定等同性时怎么办？,主要依据现有的资料进行评价，得出的结论可能有三种：新来源的原药不会造成更大的危害，因此与参照 物等同（明确结论）；新来源的原药与参照物不等同，因为它比参照物造成更大危害（明确结论）；新来源的原药含有一种或多种毒理学（生态毒理 学）不明的杂质，所以需要(xyo)更多的资料做评价（如果要求毒理试验数据，则需要(xyo)强有力的理由），实际就是需要毒理学等同性认定。,第二十页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,21,需要毒理学等同性认定(rndng)的杂质可能有三种情形,没有毒理学影响的杂质：已知毒性很低的杂质（不重要的惰性组分、矿物盐、水等），一般不需要额外的毒理资料，但是需要提交合理的案例；具有已知毒理学影响的杂质：如果存在某种新杂质（参照物中没有的），则必须提交很好的资料来证明该杂质不会使新来源的原药比参照原药更具危害性，不能提交足够证据就视为不等同。如果杂质是参照物中也有的而且是相关杂质，则需要进一步评价该杂质的量是否可被接受。毒理学影响未知而且含量超过(chogu)1g/kg的新杂质或者含量增加（与参照物比）的非相关性重要杂质：这些杂质需要进一步评价。只有当杂质的毒害作用比较肯定时才能要求做进一步的动物试验。毒理学评价时，专家的判断是非常重要的。FAO提出了毒理学（生态毒理学）的等同性评价标准。,第二十一页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,22,3.农药企业如何(rh)应对原药等同性认定,第二十二页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,23,首先(shuxin)需要正确认识等同性认定,FAO目前已经制定的产品标准数量有限，远远不能满足农药产品开发的速度；很多产品的化学等同性没有合理的参照物；只有少数国家明确采用了FAO等同性认定方法：巴西、阿根廷、南非等。美国在制定自己的等同性认定方法，澳大利亚有类似FAO的方法（以化学等同性为主，也制定了400多种原药的标准）；但是事实上很多国家在不同程度(chngd)上以不同方式在使用着类似等同性认定的思路来要求农药登记资料；很多国家可能采用已经获得登记的跨国过公司的产品作为参照物；然而跨国公司的产品具有很多不确定性，情况不明；通过等同性认定的方法，减少实验资料的要求应该是未来的大趋势；导致中国产品“无所适从、诚惶诚恐”，害怕面对“等同性认定”。,第二十三页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,24,做好原药5批次全分析(fnx)是应对原药等同性认定的关键,农药原药全分析(fnx)的种类（根据等同性认定要求）,第二十四页，共四十二页。,CAC Symposium，March 2008,Shanghai,25,做好5批次全分析(fnx)需要考虑的因素,5批次全分析用到什么国家？目的国有没有具体要求GLP,Non-GLP,是否要求实验室的GLP证书，对报告(bogo)具体内容的要求（欧盟、美国、澳大利