2022年医学专题—仿制药高端制剂国际化的研发策略--中山大学吴传斌(1).ppt

药物制剂的创新(chungxn)与国际化,仿制(fngzh)药高端制剂国际化的研发策略,吴传斌 教授(jioshu),中山大学药学院,第一页，共六十二页。,n,n,n,非专利药物国际(guj)市场,非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。仿制(fngzh)药制剂占所有处方药的69。,美国(mi u)目前非专利药物的市场价值是330亿美元，占全球非专利药物市场的42%。直到2011年，非专利药物在美国均将以两位数增长。,由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异,各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。,对首家生产和仿制非专利药物（简称首仿药），从政策上给与优惠。比如，在美国，首仿药将享有六个月的独家销售权。,第二页，共六十二页。,n,n,n,n,药物制剂国际化现状(xinzhung),目前出口(ch ku)的化药制剂以仿制药为主，创新制剂所占比重非常低,国内研发的创新制剂未获得(hud)国际认可,国内高端的药物制剂产品难以进入国际市场竞争,国际化创新制剂的研究和开发的意义,第三页，共六十二页。,u,u,u,新药(xn yo)开发的代价,平均每5,000种药物中有5种药可以申报进行(jnxng)人体临床试验，而仅有一种可以被批准,开发(kif)化合物新药平均花费八亿美元,发现和开发一种新药耗时 12-15 年,第四页，共六十二页。,制剂(zhj)的创新,u 由于新药投入风险愈来愈大，技术要求(yoqi)显著,提高，化合物新药(xn yo)开发相对放缓,u 药物研发已进入制剂创新时代,u 新型高端制剂的研究已成为药物创新的前沿,第五页，共六十二页。,创新制剂(zhj)新药和化合物新药,分类过程(guchng)时间(年)花费(百万美元)成功率,CRS(创新制剂新药(xn yo)生物等效/临床2 82 30中/高,NCE(化合物新药)临床10 12350低(万分之一),第六页，共六十二页。,欧美创新(chungxn)制剂,分类试验花费(hufi)(百万美元)时间(年)*,NDA(创新制剂(zhj)临床20-305 8,ANDA(仿创制剂)生物等效性2 52 3,*不包括申请批准所用的时间,第七页，共六十二页。,成功(chnggng)国际药业公司,公司(n s)Andrx(ADRX)IVAX(IVX)IMPAX(IPXL)Watson(WPI),创办人Dr.Chih-MingChenDr.Charles HsiaoDr.Charles HsiaoDr.Allen Chao,首期投资(tu z)(万美元）200-300300-400100-200300-500,上市时间4年(92-96)4年(87-91)4年(95-99)7年(84-91),超亿美元资产时间8年50亿6年40亿8年15亿9年30亿,第八页，共六十二页。,制剂市场(shchng)分析,国际(guj)市场竞争力,国际(guj)高端制剂,国际主流市场的低端制剂,国际非主流市场制剂,国内高端制剂国内普通制剂,第九页，共六十二页。,失去专利保护药物的创新(chungxn)制剂,过去(guq)五年内：,u 近70种超过(chogu)10亿美元销售额的原料药,失去专利保护，为仿创制剂新药开发带来巨大市场,u 占现有市场上药物的40%左右,u 对失去专利保护的化学原料药,利用新,制剂技术开发仿创制剂新药,第十页，共六十二页。,n,n,n,高端药物制剂国际化机遇(jy),全球的仿制(fngzh)药市场快速增长,国内新药研发政策(zhngc)环境日趋良好,企业自身国际化条件逐渐成熟,第十一页，共六十二页。,1,2,3,4,政策(zhngc)环境机遇,新药创制重大专项推动(tu dng)药物研发国际化,国际合作(hzu)机制的建立，为制剂产品走向世界创造良好环境,政府在保护知识产权上的积极措施,中小制药企业开拓国际市场的支持,第十二页，共六十二页。,药企自身(zshn)国际化条件跨国制药公司,企业获取欧美医药企业OEM定单及CRO机会越来越多研发创新和cGMP质量规范的推行,缩小与世界制药先进水平(shupng)的差距,自身(zshn)优势,来华设立研发中心或扩大研发投资,培养了大批优秀人才政府与企业对药业的投资加大,第十三页，共六十二页。,制剂(zhj)国际化外部优势中国药企的国际竞争力,国际(guj)资源优化整合,未来(wili)几年内欧美市场将有所增长,重磅专利药的过期,国际化分工协作CRO市场形成,国际资本青睐中国药业,第十四页，共六十二页。,制剂产品国际化的挑战资金短缺，制剂研发需要(xyo)强大资金做后盾,国际化的挑战(tio zhn),管理软件不足，不能达到国际(guj)注册要求的数据和cGMP条件国外制药企业的涉足关键的国际制剂人才团队缺乏,第十五页，共六十二页。,制剂产品(chnpn)国际化的策略,开发以特异化为核心(hxn)竞争力的仿创制剂,兼顾国际(guj)和国内两个高端市场制剂产品的,研发,立足国内市场，加强国际合作,参与国际,竞争,建立良好的机制以培养和使用具有跨国管,理经验的高素质综合性人才,第十六页，共六十二页。,高端制剂(zhj)产品,研发(yn f)的八大策略,第十七页，共六十二页。,高端制剂(zhj)产品研发,(一)开发(kif)高端制剂产品替代普通制剂产品，延长产品的生命周期，增强国际市场竞争力,第十八页，共六十二页。,开发(kif)高端制剂产品,u在专利期满前2-4年进行(jnxng)开发,u使用(shyng)释药技术，提高疗效，减少不良,反应，增加新适应症u延长产品的生命周期,u选择理想的开发合作伙伴，以维持专,利到期后的市场份额,第十九页，共六十二页。,普通(ptng)制剂和高端制剂销售比例的转换,产品EffexorEffexor XRLodineLodine XLTegretolTegretol XRVoltarenVoltaren XR平均(pngjn)一天两次平均一天一次,6个月68%32%59%41%86%14%45%55%65%35%,1年43%57%42%58%76%24%34%66%49%51%,2 年23%77%17%83%63%37%20%80%31%69%,第二十页，共六十二页。,缓,控,释,制,剂,缓控释制剂(zhj)的研发,研究(ynji)周期较短，成功率较高,经济(jngj)风险小，投资回报率高,技术含量高，便于市场宣传,开发缓控释制剂是药物高端制剂国际化的最重要途径之一,第二十一页，共六十二页。,高端制剂产品(chnpn)研发,(二)掌握创新制剂技术平台，实现产品(chnpn)升级换代，将高端制剂产品打入国际主流市场,第二十二页，共六十二页。,IDPCT微丸压片新技术(jsh)平台IDPCT:Instant Disintegrated Pellets-Containing Tablets,MCCcore,Drug layer,Coating film,Granulating layer,Granulating pellets+,Coated pellets,Excipients,Tablets,第二十三页，共六十二页。,n,n,n,微丸片,特点：兼具微丸和片剂(pin j)的优点,遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多单元制剂(zhj)的特点:,避免局部药物浓度(nngd)过高，减少刺激,胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度 个别单元的制备缺陷不会导致整体释药,行为的改变,剂量上可以像片剂一样进行精确分割,第二十四页，共六十二页。,第二十五页，共六十二页。,n,IDPCT技术平台(pngti)的应用,咀嚼不便，长期用药的病人n 儿童每日一次的缓释片剂n 老年痴呆患者(hunzh)的用药n 替代缓控释型混悬剂,n 开发(kif)具有知识产权的新制剂,第二十六页，共六十二页。,n,n,n,盐酸(yn sun)多西环素调释微丸制剂,1988年澳大利亚(o d l y)Flauding药厂开发了盐酸多西环素迟释胶囊（Doryx)，该制剂不同于肠溶制剂，其特点在于药物到达胃之前不释放，在胃酸环境中才溶解，因此无上消化道刺激症状,由于工艺处方(chfng)较难，至今其他研究者鲜有研制,该产品年销售总额高达亿美元,第二十七页，共六十二页。,释放(shfng)度（%）,盐酸调释微丸片研究试制品与参比制剂在胃液(wiy)中释放度，0.06N HCL溶液，50rpm，转篮12010080,6040200,参比制剂(zhj)02,0103,0,20,40,60时间（分）,80,100,120,第二十八页，共六十二页。,微丸片制剂(zhj)生物等效性试验,AUC0-t,AUC0-inf,Cmax,Ratio,94.56%,94.76%,92.17%,90%GeometricC.,86.47%86.16%to to103.41%104.22%,87.76%to97.93%,Intra-Subject CV,9.22%,9.82%,5.63%,第二十九页，共六十二页。,高端制剂产品(chnpn)研发,（三）研发(yn f)有一定技术壁垒和专利保护的制剂，拥有自主知识产权，实现高端制剂产品国际化,第三十页，共六十二页。,质子泵抑制剂的挑战(tio zhn),超过(chogu)100个专利,化学(huxu)稳定性,对潮湿敏感,对高温敏感,第三十一页，共六十二页。,双重(shungchng)肠溶衣片设计,包衣(bo y)薄膜,片芯,压制后的肠溶包衣(bo y)材料,第三十二页，共六十二页。,人体生物等效(dn xio)性研究结果(n=39),Title,%Ratio,90%CI Log,Least Squares MeanTestReference,AUCTCmaxTmax,93.698.8-,83.1-10587.5-114-,6674393.64,6994463.71,第三十三页，共六十二页。,高端制剂(zhj)产品研发,（四）利用创新制剂关键技术解决制剂产业的质量问题(wnt)，创制安全稳定的制剂产品,第三十四页，共六十二页。,茶碱(ch jin)释放度,n,水性(shuxng)薄膜包衣的老化100Initial1 hr at 40 C,806040200,3 hrs at 40 C9 hrs at 40 C24 hrs at 40 C48 hrs at 40 C,0,2,4,6,8,10,12,Time(hr)Wu&McGinity,Pharm.Dev.Tech,8(1):109-116,2003,第三十五页，共六十二页。,凝聚(nngj)和粘联,高温(gown)操作高含量的增塑剂,潜在问题(wnt):药物释放不稳定,第三十六页，共六十二页。,传统(chuntng)的抗粘联方法不可溶解的助流剂:Talc,传统(chuntng)的抗粘联方法,单硬脂酸甘油脂(yuzh)(GMS)HPMC 外层包衣,第三十七页，共六十二页。,PercentIbuprofenInSolution,n,10%Eudragit RS 30 D包衣含有(hn yu)40%布洛芬的微丸在23 C 下储存后溶出度1008060,4020,Initial1 months3 months5 months12 months,0,0,2,4,6,8,10,12,Time(hr)Wu，AAPS PharmSciTech,2(4):24,2001,第三十八页，共六十二页。,9,混合高聚物的包衣(bo y)处方组成Formulation Example:Eudragit RS30D/L100-55,成分(chng fn)Eudragit RS30DEudragit L100-55Triethyl CitrateTalc,含量(hnling)(g)906.318.0,茶碱微丸,Water,278.7,第三十九页，共六十二页。,PercentTheophyllineinSolution,40,Eudragit RS30D/L100(3:1)混合(hnh)高聚物包衣的茶碱微丸的释放度1