化疗相关性肝损伤诊治2.ppt

化疗相关性肝损伤诊治,第一页，共四十七页。,内容提要,药物性肝损伤概况和诊断,引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整,药物性肝损伤的高危因素,药物性肝损伤的防治,第二页，共四十七页。,drug-induced liver injury,DILI，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反响，而导致的肝脏损伤。全球，药物引起的肝功能异常发生率达22.8%药物性肝损伤DILI的发病率为1.4%-8.1%临床表现可以从无任何病症，开展到急性肝衰竭acute liver failure,ALF甚至死亡,药物性肝损伤,1 Pharmacoepidemiol Drug Saf,1999,8(4):275-283.2 Eur J Clin Pharmacol,2005,61(2):135-143.3 Eur J Gastroenterol Hepatol,2007,19(1):15-20.4 Pharmacoepidemiol Drug Saf,2006,15(4):241-243.,第三页，共四十七页。,药物性肝损伤的流行病学,美国在新英格兰杂志报道：占住院肝病患者的2%5%占成人肝病患者的10%占爆发性肝衰竭的25%-50%,我国：占住院肝病患者的 1%5%占急性肝炎患者的10%占爆发性肝炎患者的12.2%,第四页，共四十七页。,中国DILI数据-抗肿瘤药物高居第5位,汇总1994-2022年公开发表的279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况,5,Eur J Gastroenterol Hepatol.2022;25:825829.,最常见的五类药物依次为 1.抗结核药-31.3%2.中草药-18.6%3.抗生素-9.7%4.非甾体抗炎药-7.6%5.抗肿瘤药-4.7%,第五页，共四十七页。,抗肿瘤药物与急性肝衰竭,2022年回忆分析38个国家，6370例肝衰竭患者结果显示:DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居第2位(11.9%)的急性肝衰竭由抗肿瘤药物引起2,1 Ann Intern Med.2002;137(12):94754.2 J Clin Pharmacol.2022;53(4):435-43.,2002年，美国一项调查研究说明，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因1,第六页，共四十七页。,Step1.最初的细胞损伤：直接细胞应激、线粒体抑制或代谢异常、特异免疫反响 导致炎症细胞因子的释放Step2.线粒体功能损伤Step3.细胞凋亡及细胞坏死,1 Russmann S,et al.Curr Med Chem.2022;16(23):3041-3053.2 Dahab A A,et al.Anal Methods.2022;4:1887-1902.,DILI机制-3步模型,第七页，共四十七页。,炎症的循环级联放大反响,DILI激活的免疫细胞/反响产生炎症介质导致肝细胞死亡坏死的肝细胞释放炎症因子，发生炎症反响，循环作用刺激DILI Step13，对肝细胞死亡通路进一步发挥促进、调节作用,1 Holt M P,et al.The AAPS Journal.2006;8(1)Article 6.2 Russmann S,et al.Curr Med Chem.2022;16(23):3041-3053.,第八页，共四十七页。,第九页，共四十七页。,药物性肝损伤-排他性诊断,急性 90%以上，3个月为界。慢性缺乏10%，少数胆汁淤积型延迟1年。多发生于给药后5-90天。诊断依据：基于病史、可疑用药、除外其他肝病。,第十页，共四十七页。,DILI的临床表现：绝大多数轻症患者没有相应的临床病症，少数有非特异性病症，病症明显者多为重症DILI的生化指标：谷丙转氨酶ALT：主要指标，用于监测和调整药物用量谷草转氨酶AST：ALT 的补充检查指标，不能单独使用碱性磷酸酶APL：胆汁型和重型DILI的特异性参考指标总胆红素TB：反响肝细胞损伤、预后和分型的重要指标,第十一页，共四十七页。,有与DILI发病规律相一致的时序关系：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在59O d内。停药后出现肝细胞型损伤的潜伏期 15 d，出现胆汁淤积型和混合型肝损伤的潜伏期 30 d(除慢代谢药物外)。有停药后，肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8 d内下降 5O(高度提示)，或30 d内下降 5O%(提示)；胆汁淤积型和混合型的血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降 5O%提示 既往是否有该药导致肝损伤的相关报道。必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。再次用药反响阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上诊断标准的+，或前3项中有2项符，加上第项，可根本诊断为药物性肝损伤,DILI临床诊断标准,第十二页，共四十七页。,不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝细胞型损伤的间期 15 d，发生胆汁淤积型或混合型肝损伤 3O d(除慢代谢药物外)。停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d内下降 5O%；在胆汁淤积型或混合型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降 5O。有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。如果具备第 项，且具备第、项中的任何1项，那么认为药物与肝损伤无相关性，可根本排除药物性肝损伤。,DILI排除诊断标准,第十三页，共四十七页。,DILI的诊断流程,第十四页，共四十七页。,DILI的鉴别诊断,第十五页，共四十七页。,DILI的分型和分级,第十六页，共四十七页。,嗜酸性变,点状坏死,炎细胞浸润,结构破坏,肝组织病理损伤：不同程度肝脏炎性表现,穿刺活检病理为非特异性表现，不能作为诊断依据,第十七页，共四十七页。,内容提要,药物性肝损伤概况和诊断,引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整,药物性肝损伤的高危因素,药物性肝损伤的防治,第十八页，共四十七页。,药物性肝损伤的常见高危因素,饮酒者、怀孕、老年、儿童等伴用其他药物先前有特定药物发生不良反响病史根底疾病(糖尿病等)遗传因素病毒性肝炎等慢性肝脏疾病1肝脏移植患者：既往原发性硬化性胆管炎史肥胖、尤其是中心性肥胖2,1.沈志祥.中华血液学杂志.2022;33(3):252-256.2 Giordano CM,et al.Clin Liver Dis.2022;17(4):565573.,第十九页，共四十七页。,饮酒者、怀孕,饮酒者：酒精可以诱导细胞色素P2E1产生大量代谢产物和减少谷胱甘肽的含量，进而增加药物毒性怀孕：妊娠可加中肝脏负担，在妊娠期使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性,1.Lucena MI,et al.Fundam Clin Pharmacol.2022;22(2):141-58.2.厉有名.中华肝脏病杂志.2004;7(12):445-446.,第二十页，共四十七页。,年龄、性别,年龄：年龄大于40岁的DILI患者更易发生急性肝功能衰竭，其死亡及爆发风险更高急性小儿白血病肝损害发生率到达45%女性：女性患者发生急性肝衰竭的危险高于男性患者5-Fu女性用药毒性增加蒽环类药物女性患者随年龄增加肝脏对其去除能力下降对阿霉素和表阿霉素的去除率 女性男性应用蒽环类后心脏毒性发生率 女性2倍于男性由药物导致自免肝多发生于女性,1 Lucena MI,et al.Fundam Clin Pharmacol.2022;22(2):141-58.2 Schmidt LE.Gut.2005;54(5):686-90.,第二十一页，共四十七页。,伴用其他药物,药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长；联合化疗支持治疗用药多：止吐、抗感染、中药、解热镇痛药、治疗糖尿病和高血压药物药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加CYP450 3A4与多种化疗药物代谢相关抗微生物药多为CYP450 3A4抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加，主要表现为肝脏毒性,1 Lucena MI,et al.Fundam Clin Pharmacol.2022;22(2):141-58.2.厉有名.中华肝脏病杂志.2004;7(12):445-446.,第二十二页，共四十七页。,根底肝病,乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加肿瘤合并乙肝占10%以上合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率3565%非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素,1 Bell LN,et al.Semin Liver Dis.2022;29(4):337-47.2 Liang X,et al.Vaccine.2022;27(47):6550-6557.3陈世耀,等.中华肝脏病杂志.2000;8(4):244-9.,第二十三页，共四十七页。,肝脏细胞色素P450-3A4,药物 可的松 阿霉素 雌二醇 吗叮晽 长春新碱 阿普唑伦 芬太尼 洛伐他汀 阿司咪唑 卡马西平 克拉红霉素 环孢霉素 环磷酰胺,感染HBV,药物代谢缓慢药物浓度超出平安范围,毒性增加,抑制,HBV感染对人肝细胞色素CYP450 3A4酶活性影响,直接破坏肝细胞,肝功能损伤,第二十四页，共四十七页。,遗传因素,药物代谢相关的基因变异可能导致药物毒性增加其发生率非常低，但往往是致命的在美国，每年约有120人死于因特异体质导致的接受常规剂量药物治疗引起的肝损伤,Lee WM,et al.Toxicologic Pathology.2005;33(1):155-64.,第二十五页，共四十七页。,内容提要,药物性肝损伤概况和诊断,引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整,药物性肝损伤的相关因素,药物性肝损伤的防治,第二十六页，共四十七页。,导致肝损伤的局部常用药物,1 Field KM,et al.Lancet Oncol.2022;9(11):1092-101.2 King PD,et al.The Oncologist.2001;6(2):162-176.3 Robinson K,et al.Dig Dis Sci.2003;48(9)180408.4 Mindikoglu AL,et al.Dig Dis Sci.2007;52(2):598601.,27,第二十七页，共四十七页。,停药指征,2022年美国FDA针对所有DILI提出的建议。即在用药过程中出现以下任何l项者需立即停用可疑药物：(1)ALT或AST8ULN；(2)ALT或AST5ULN，持续2周以上；(3)ALT或AST3ULN，并且TB或INR升高至15-2ULN；(4)ALT或AST3ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多。Hyman Zimmerman提出的HyS定律：ALT3ULN，血清TB 2ULN，由于此类DILI患者发生的肝细胞性黄疸，预后差，容易开展为急性肝衰竭，已经作为发生DILI后立即停药的指征，也被美国FDA作为DILI的非正式评价标准。,第二十八页，共四十七页。,再用药指征(无明显的肝脏根底疾病),脉冲式给药1.前次治疗出现ALT/AST、ALP3级、TB1毒性者，在下一个给药日之前或在下一个给药日之后3周内酶降至1级、TB恢复正常后可以降低剂量再次重复使用该方案；2.如再次推迟3周，肝生化指标仍未恢复至上述水平那么需要停用该方案；3.如果再次用药后出现ALT或AST3ULN或如果符合Hys定律者，均需永久停药。,第二十九页，共四十七页。,再用药指征(无明显的肝脏根底疾病),口服或持续给药1.出现1-2级转氨酶升高 5ULN，无论TB水平正常与否，即应停药并保肝治疗。当转氨酶降至1级，TB水平正常，可减量后重新给药；3.假设调整剂量后反复出现3-4级转氨酶升高,应停用该药，调整为肝毒性小、疗效相似的其他抗肿瘤药物。,第三十页，共四十七页。,局部化疗药物肝损伤后剂量调整,Field KM,et al.Lanc