分子标志物在非小细胞肺癌疗效和预后中的研究进展-石远凯-2009CSCO年会.pptx

分子标志物在非小细胞肺癌疗效和预后中的研究进展,石远凯中国医学科学院肿瘤医院,1,第一页，共七十四页。,分子标志物的特征,可以作为病理和生理过程或对治疗的药物学反响的指示剂indicator被客观检测和评价。,2,第二页，共七十四页。,Prognostic vs predictive markers,Prognostic不管应用何种治疗，均可提供预后信息,Predictive根据特定的治疗提供相应的疗效信息,3,第三页，共七十四页。,Prognostic vs predictive markers,Predictive根据特定的治疗提供相应的疗效信息,Prognostic不管应用何种治疗，均可提供预后信息,4,第四页，共七十四页。,靶向治疗时代分子标志物检测的意义非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌新的靶向治疗药物,5,第五页，共七十四页。,靶向治疗时代分子标志物检测的意义非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌新的靶向治疗药物,6,第六页，共七十四页。,晚期NSCLC患者中一线比较TKI联合化疗的期随机对照临床研究,7,第七页，共七十四页。,TRIBUTE亚组分析,Herbst RS,et al.J Clin Oncol.2005,8,第八页，共七十四页。,个体化治疗的重要性,新药的涌现，为NSCLC患者带来新的生存获益，但并非所有患者均可从中获益。已有预测辅助化疗疗效的预测指标如ERCC1和K-RAS，与辅助化疗疗效不佳有关。需要对预测疗效、判断预后的生物学指标进行前瞻性临床研究加以证实。-需要对预测的标志物进行确认，并使检测方法标准化！,9,第九页，共七十四页。,影响肿瘤个体化治疗的因素,患者方面 年龄、性别、种族 行为状态 遗传SNP、CNV、突变 合并症 生活习惯吸烟,肿瘤方面 分期 病理类型 功能PET扫描 局部微环境低氧、血管生成 蛋白表达IHC、蛋白质组学 RNA表达 DNA改变突变、甲基化、端粒长度 代谢物,10,第十页，共七十四页。,肺癌的个体化治疗策略,传统肿瘤分析,整合分子分析,肿瘤组织,传统病理学,肿瘤形态学分析,诊断,肿瘤组织,传统病理学,ISH、IHC及其他分析,突变分析,肿瘤形态学分析,肿瘤分子标志物分析,基因型分析,治 疗,Pao et al.CCR;2022,11,第十一页，共七十四页。,12,第十二页，共七十四页。,靶向治疗时代分子标志物检测的意义非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌新的靶向治疗药物,13,第十三页，共七十四页。,非小细胞肺癌的预测指标,DNA合成与修复抗EGFR治疗抗VEGF治疗,14,第十四页，共七十四页。,非小细胞肺癌的预测指标,DNA合成与修复抗EGFR治疗抗VEGF治疗,15,第十五页，共七十四页。,DNA损伤修复过程,Breen D,et al.EJCTS;2022,16,第十六页，共七十四页。,NSCLC中ERCC1和RRM1的表达,未接受新辅助化 放疗病理分期期R0切除胸部未曾放疗N=187,随访前2年每3月1次以后每6月1次5年后每年1次,留取病理标本检测 RRM1、ERCC1,Zheng et al.NEJM,356;2007.,17,第十七页，共七十四页。,根据RRM1表达的生存分析,Zheng et al.NEJM,356;2007,18,第十八页，共七十四页。,根据RRM1和ERCC1表达的生存分析,RRM1和ERCC1均高表达者DFS和OS均明显长于低表达者，是R0切除的NSCLC患者预后好的指标。,Zheng et al.NEJM,356;2007,19,第十九页，共七十四页。,ERCC1和-tubulin与NSCLC辅助化疗效果的关系,Azuma K,et al.Lung Cancer;2022,20,第二十页，共七十四页。,ERCC1和-tubulin与NSCLC辅助化疗效果的关系,ERCC1和-tubulin是PC方案辅助化疗的疗效预测指标。双阴性者DFS和OS最好！,Azuma K,et al.Lung Cancer;2022,21,第二十一页，共七十四页。,期NSCLC患者中TS表达与总生存的关系,Zheng Z,et al.Cancer;2022,51.7m 81.3m p=0.0013,P=0.001395%CI 62.9-99.6,P=0.002,22,第二十二页，共七十四页。,DNA合成与修复的预测指标小结,ERCC1、RRM1、TS高表达是早期完全手术切除的NSCLC预后好的预测指标。ERCC1和-tubulin高表达是根治性切除术后PC方案化疗疗效差的预测指标。,23,第二十三页，共七十四页。,非小细胞肺癌的预测指标,DNA合成与修复抗EGFR治疗抗VEGF治疗,24,第二十四页，共七十四页。,EGFR信号传导通路,Linardou H,et al.Nat Rev Clin Oncol,2022,25,第二十五页，共七十四页。,FLEX：研究设计,B或期EGFR IHC+无存在能看出脑转移初治NSCLCN=1125,RANDOMIZATION,DDP 80mg/m2,第1天NVB 25mg/m2,第1、8天N=568,DDP 80mg/m2,第1天NVB 25mg/m2,第1、8天C225 400mg/m2，第1天以后250mg/m2,每周1次N=557,主要研究终点：OS次要研究终点：1年和2年生存率、6月和12月的PFS率、平安性以及QOL,Pirker R,et al.Lancet 2022,26,第二十六页，共七十四页。,FLEX中预测C225疗效的分子标志物检测,研究方法：基因突变：QPCR及MS-PCR 拷 贝 数：FISH 表 达：IHC,2022 ESMO Meeting,Abstr no.9160,27,第二十七页，共七十四页。,K-RAS不是NSCLC C225 疗效的预测指标,C225抗NSCLC的可能机制ADCC效应阻断非激酶依赖性途径1 需确定EGFR配体的表达是否是预测NSCLC患者化疗联合C225治疗获益的指标,1 Weihua,et al.Cancer Cell;2022,28,第二十八页，共七十四页。,EGFR信号传导通路,Linardou H,et al.Nat Rev Clin Oncol,2022,29,第二十九页，共七十四页。,IPASS：研究设计,初治肺腺癌18岁以上不吸烟或轻度 吸烟预期生存时间 12周WHO PS 0-2B或期,Mok T,et al.N Engl J Med.2022,1：1,研究终点主要研究终点：PFS次要研究终点 ORR OS QOL 疾病相关病症 耐受性、平安性探索性指标 生物标志物 EGFR突变 EGFR拷贝数 EGFR蛋白表达,30,第三十页，共七十四页。,IPASS:EGFR突变阳性与阴性患者的缓解率,Mok T,et al.N Engl J Med.2022,31,第三十一页，共七十四页。,在肺癌患者中筛查EGFR突变,Rosell R,et al.NEJM;361；2022,217例具有EGFR突变NSCLC患者接受erlotinib治疗,217例患者均可评价PFS、OS,164例具有疗前血浆供EGFR突变检测,94例血浆中检出EGFR突变,该研究是在西班牙进行的，在2105例NSCLC患者中进行EGFR突变筛查，共检出EGFR活化突变19和21外显子350例，突变率为16.6%。,32,第三十二页，共七十四页。,在肺癌患者中筛查EGFR突变,Rosell R,et al.NEJM;361；2022,33,第三十三页，共七十四页。,在肺癌患者中筛查EGFR突变,在NSCLC中大规模检测EGFR突变，根据检测结果选择TKIs治疗人群是可行的。应用TKI治疗至疾病进展时再次活检，肿瘤标本中有35例出现EGFR T790M突变，血浆标本中27例检出该种突变疗前肿瘤活检标本中存在EGFR T790M突变与TKI治疗PFS短有关7.7m vs 16.5m，P0.001)1,1Maheswaran S,et al.NEJM,359;2022,Rosell et al.NEJM;361；2022,34,第三十四页，共七十四页。,SATURN：研究设计,分层因素EGFR IHC(阴性:阳性:不能确定分期b:PS ECOG(0:1)化疗方案GP:DC:其他吸烟史吸烟:曾吸烟:不吸烟,主要研究终点总人群PFSEGFR IHC+人群的PFS次要研究终点所有患者以及EGFR IHC+患者OSEGFR IHC-患者的OS和PFS生物标志物分析平安性及生活质量,未经化疗的NSCLCN=1949,强制性留取肿瘤标本,4周期一线含铂的双药联合化疗,非PDN=889,厄罗替尼150mg/dN=438,抚慰剂N=451,1：1,PD,PD,2022 ASCO Meeting,abstr no 8020,35,第三十五页，共七十四页。,36,第三十六页，共七十四页。,SATURN：PFS和EGFR状态的关系,PFS probability,Log-rank p0.0001,HR=0.10(0.040.25),1.00.80.60.40.20,Time(weeks),Log-rank p=0.0185,HR=0.78(0.630.96),1.00.80.60.40.20,Time(weeks),08162432404856647280 88 96,08162432404856647280 88 96,EGFR mutation+,EGFR wild-type,Interaction p0.001,2022 ASCO Meeting,abstr no 8020,37,第三十七页，共七十四页。,SATURN：分子标志物状态与PFS,AllEGFR IHC+EGFR IHCEGFR FISH+EGFR FISHKRAS mutation+KRAS wild-typeEGFR mutation+EGFR wild-type,n8846181212312559040349388,HR(95%CI)0.71(0.620.82)0.69(0.580.82)0.77(0.511.14)0.68(0.510.90)0.81(0.621.07)0.77(0.501.19)0.70(0.570.87)0.10(0.04-0.25)0.78(0.63-0.96),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,Favourserlotinib,Favoursplacebo,HR,2022 ASCO Meeting,abstract 8020,38,第三十八页，共七十四页。,EGFR-TKIs 耐药机制,原发性 肿瘤本身 EGFR 野生型 k-ras 突变型1 少见EGFR突变-exon 20插入突变2 ErbB2 突变型3 药理学方面 药物难以到达CNS,继发或获得性 EGFR T790M4 MET扩增5 HGF表达升高6,1 Eberhard et al.JCO;20052 Kobayashi S,et al.NEJM 20053 Gandhi J,et al.PLos Med 20224 Pao W,et al.PLoS Med 20055 Engelman JA,et al.Science 20076 Yano S,et al.Cancer Res 2022,39,第三十九页，共七十四页。,选择何种标志物指导EGFR-TKIs治疗,无预测指标不可取EGFR 突变yes,选择一线或二线TKIs治疗的受益人群1,2K-RAS突变预测TKIs无效甚至可能有害3EGFR 拷贝数选择较抚慰剂好的TKIs治疗获益人群4，但不能选择较一线或二线化疗好的TKIs治疗获益人群2,5,1 Rosell et al.NEJM;2022.2 Mok et al.N Engl J Med.2022 3 Eberhard et al.JCO;2005;4 Zhu et al.JCO,2022;5 Douillard et al