非肥胖代谢相关性脂肪肝病患者与肠道菌群关系研究进展_高洁.pdf

1606现代消化及介入诊疗2022 年 第27 卷 第12 期Modern Interventional Diagnosis and Treatment in Gastroenterology 2022，Vol27，No12综 述非肥胖代谢相关性脂肪肝病患者与肠道菌群关系研究进展高洁1，2，3，聂瑞1，2，3，王希斌1，2，3，陈亚兰1，2，3，李博文1，任茜1，2，3【提要】代谢功能障碍相关的脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)在全球的患病率为25%，是肝硬化和肝细胞癌的主要原因之一。MAFLD 常见肥胖相关的代谢异常患者，如 2 型糖尿病、血脂异常和代谢综合征。虽然通常与超重有关，但它也可能影响正常体重的人，这种情况被称为非肥胖 MAFLD。最近的研究表明，尽管没有肥胖，但与肥胖 MAFLD患者相比，非肥胖 MAFLD 患者表现出相似的心血管和癌症相关死亡率，并且全因死亡风险增加。事实上，有证据表明，肠道菌群参与了以 MAFLD 为背景的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化的发生和进展，以及肝癌的发生过程。因此，肠道菌群目前正在成为一种非侵入性的生物标志物，用于疾病诊断和评估其严重程度。此外，由于其巨大的诊断潜力，肠道菌群目前正在作为MAFLD 的治疗靶点进行研究:针对肠道稳态的几种不同方法，如抗生素、益生菌、益生元、合生元、共生菌、吸吸附剂、减肥手术和粪便微生物群移植正在成为有前途的治疗方案。本文就肠道微生物代谢组在非肥胖型 MAFLD 的发生、进展和潜在治疗中的作用做一综述。【关键词】代谢相关性脂肪肝;肠道菌群;肝纤维化中图分类号:575文献标志码:ADOI:10 3969/j issn 1672 2159 2022 12 026作者单位:1 730000 兰州大学第一临床医学院;2 730000兰州大学第一医院消化科;3 730000 兰州大学第一医院甘肃省胃肠病重点实验室通信作者:任茜，E-mail:ldyy_renqian lzu edu cn基金项目:甘肃省自然科学基金(21J7A381);兰大一院院内基金(ldyyyn2019 74)引言代谢功能障碍相关脂肪性肝病(Metabolism-associatedfatty liver disease，MAFLD)，以前被称为非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)，是肝脏相关病理性死亡的主要原因。随着生活方式向营养丰富、久坐不动的转变，MAFLD 的患病率呈快速增长趋势，截至目前估计全球患病率为 25.24%1，给卫生系统带来了重大负担，并造成了日益增长的经济负担，但迄今为止还没有靶向治疗2。MAFLD代表了潜在的多系统代谢功能障碍的肝脏表现，因此，患者不仅存在肝脏相关并发症(肝硬化和/或肝细胞癌)的风险，而且还存在心脏代谢相关事件的风险，这也是死亡的主要原因1。新的诊断标准基于肝活检组织学或影像学甚至血液生物标志物检查提示存在脂肪肝，同时满足以下三项条件之一:超重/肥胖、2 型糖尿病、代谢功能障碍。专家组建议，取消当前有无脂肪性肝炎的二分类法则，建议根据肝脏炎症活动度和肝纤维化程度进行 MAFLD 炎症程度评估和危险分层管3。尽管 MAFLD 新定义强调肥胖或超重患者人群比例大，且 MAFLD 患病率与肥胖患病率在过去 20 年中平行增加，但也注意到 MAFLD 患病率在体重正常(由身体质量指数定义，高加索人 BMI 25 kg/m2，亚洲人 BMI 23 kg/m2)的个体中也在增加，这种情况被定义为瘦型 MAFLD4。此外，一些研究还创造了非肥胖性 MAFLD 这个术语，包括高加索人群中 BMI 30 kg/m2和亚洲人群中 BMI 25 kg/m2的个体5。根据病因学调查，与肥胖和 NAFLD 患者相比，瘦型NAFLD 患者患 2 型糖尿病(T2DM)的风险更高，全因死亡率也更高6。MAFLD 的发生是一个极其复杂的病理过程，涉及多种肝细胞和多种肝外信号。近年来，脂质聚集、免疫炎症反应、遗传代谢、胰岛素抵抗(I)、铁下垂和肠道微生物组均与MAFLD 密切相关7 8。很明显，肝脏中脂质的净积聚是MAFLD 的主要特征9，同时也是肥胖和超重患者的主要原因。虽然肝脏脂肪变性与超重和肥胖有关，但它也发生在瘦人身上，一般瘦型人群的患病率估计为 3%至 7%;这种差异可以用地理区域、基因改变和身体质量指数(BMI)的分界点来解释。然而，瘦人肝脏脂肪变性的病理生理学尚未阐明，饮食、种族和肠道微生物组等因素被认为是的触发因素10。在这些患者中，除了代谢因素外，其他机制也与 MAFLD 的发生有关，如血清二级胆汁酸和成纤维细胞生长因子-19 水平升高，以及肠道菌群受损11。最近的研究发现，肠道微生物群对 MAFLD 的发展有一定的影响12。肠道、肠道微生物组和肝脏之间的相互作用是 MAFLD 发病机制的关键，因此，在过去的几年中已经发表了大量关于肠道 肝脏轴作用的综述。根据这些新的证据，本文旨在总结近期关于非肥胖MAFLD 患者的流行病学、发病机制和治疗管理的可用数据，现代消化及介入诊疗2022 年 第27 卷 第12 期Modern Interventional Diagnosis and Treatment in Gastroenterology 2022，Vol27，No121607以及肠道菌群作为非肥胖 MAFLD 患者潜在治疗靶点和非侵入性诊断工具的最新临床相关进展。1流行病学MAFLD 是西方国家肝脏疾病的主要原因。目前在发展中国家也观察到该病的流行日益增加。最近美国公共数据库NHANES 的一项回顾性研究发现，美国多种族人群中 MAFLD的总体患病率为 19.2%，其中 53.8%为肥胖，46.2%为非肥胖。此外患有 MAFLD 的肥胖和非肥胖个体之间存在明显差异。肥胖的 MAFLD 组更年轻，女性更多，更容易患有糖尿病或胰岛素抵抗。并且该研究调查了死亡率，发现在 20 年的随访时间中，非肥胖参与者的总死亡率高于肥胖参与者13。此外在一项使用质子磁共振波谱的人群研究中发现 MAFLD 患病率25.9%，在整个队列中 BMI 23、23 24.9 和25 kg/m2人群的 MAFLD 患病率分别为 9.0%、39.5%和 58.4%14。最近的一项系统综述和荟萃分析汇集了 15 项研究的数据显示，在患有 MAFLD 的受试者中，瘦型 MAFLD 的患病率为25.3%15。其他系统回顾和荟萃分析也显示，全球约 40%的MAFLD 人群被归类为非肥胖，近 1/5 的人是瘦型16。非肥胖 MAFLD 患病率不亚于肥胖患者，非肥胖患者代谢不健康，因此 BMI 不应该成为筛查 MAFLD 的唯一标准，为了更全面了解这种慢性疾病，需要对非肥胖 MAFLD 进行进一步研究。2代谢相关性脂肪肝的概述非酒精性脂肪肝病是指除外过量饮酒和其他明确肝损害因素导致的肝内脂肪过度沉积17，在过去 40 年里，NAFLD的患病率逐渐上升，已成为最常见的慢性肝病(全球流行率约为成人人口的 25%)18。面对巨大的经济负担，目前却没有任何一种药物正式获批用于 NAFLD 治疗。究其原因是由于非酒精性脂肪肝病因的高度异质性，不同致病因素导致的NAFLD 虽然有相同的肝脏组织学改变，但其对药物治疗的反应可能存在巨大差异19。在这样的背景之下，国际知名肝病专家组 将 非 酒 精 性 脂 肪 肝 更 名 为 代 谢 相 关 性 脂 肪 肝(Metabolism-associated fatty liver disease，MAFLD)。MAFLD的诊断标准是基于肝脏脂肪堆积的组织学、影像学和血液生物标志物证据，同时合并以下 3 项条件之一:超重、T2DM、代谢功能障碍。MAFLD 增加了 2 型糖尿病(T2D)和糖尿病并发症的风险，是心血管疾病发病率和死亡率的一个确定的危险因素。利用 MAFLD 标准，我们了解了导致脂肪肝浸润发展的患者个体表型谱20。这些诊断标准不仅为脂肪肝的病因提供了线索，也为可能的治疗和管理方案提供了线索。与NAFLD 相比，MAFLD 的新定义并没有显著改变患病率，但似乎降低了 25%的发病率21;对于采用 MAFLD 标准的瘦型患者的流行病学变化和代谢谱的差异，我们知之甚少，所以我们有必要对瘦型 MAFLD 患者的患病率和代谢谱的变化进行新的综述。代谢相关性脂肪肝的发病机制目前被认为是多重打击的结果，其中包括与肥胖相关的肠道微生物群的改变的作用已被广泛接受22 23。微生物群落的改变与肥胖型 MAFLD 的流行的进展密切相关24 27。例如，aman 等人已经解释了微生物群落中厚壁菌门的减少与肥胖型 MAFLD 相关25。但是一项横断面研究表明，非肥胖型 MAFLD 患者与肥胖型MAFLD 患者在组织学水平上也有明显的差异，虽然各组之间的纤维化相似，但非肥胖 NAFLD 组的肝硬化发生率高于肥胖MAFLD 患者组28。一项回顾性研究表明:非肥胖 MAFLD 在慢性肝病的负担中占很大比重，面对如此情况，分析非肥胖MAFLD 的流行率、发病率和长期结果，明确发病机制，寻找有效的治疗措施，成为目前研究者们的一大热点问题。3肠道微生物的概述细菌、病毒、真菌和古生菌共同定居在人的肠道中，被称为肠道微生物组。在健康个体中发现的微生物超过 1 1014，包括 900 多万个基因，大约是人类基因组的 150 倍，肠道菌群为宿主的健康提供多种益处，包括维持黏膜屏障的完整性、胆汁酸代谢、营养获取和预防病原体的入侵29。例如，肠道细菌表达碳水化合物活性酶，使它们发酵不吸收和不消化的碳水化合物，产生代谢产物，如短链脂肪酸(SCFAs)。这些 SCFAs 被肠上皮细胞吸收，参与调节炎症、细胞增殖和黏液分泌30。肠道屏障是由肠道微生物群、肠道黏膜、上皮细胞层和血管组成的复杂系统。肠道屏障通过阻碍有害物质保护肠道内正常环境。病理条件下，炎症因子和毒素等刺激可改变肠道屏障通透性。受损的肠道屏障无法阻止肠道微生物及其产物易位进入肠系膜门静脉血流。肝脏 70%的供血来自肠道。由于肠道屏障通透性增加，血液循环使肝脏与肠道细菌及其代谢产物相互作用31 32。一些易位的细菌产物通过结合特定的病原体识别受体(如 toll 样受体、TLs)诱导肝脏炎症，并促进肝脏疾病的进展33。肠道微生物对外源性(饮食和环境暴露)和内源性(胆汁酸和氨基酸)底物作用产生的细菌组分(PAMP)和代谢产物可通过门静脉到达肝脏，促进炎症的发生。临床前研究表明，小鼠肠道内炎症小体缺陷相关的肠道菌群变化，通过加入 TL-4 和 TL-9 激动剂可以导致肝脏脂肪变性和炎症34。因此，肠道黏膜屏障的紊乱能使细菌及其产物进入肝脏，从而导致一系列肝病的发生。近年来，DNA/NA 测序、生物信息学数据分析和培养微生物学方面的技术进步增加了我们对健康和疾病的微生物的理解7，35。4肠道微生物与非肥胖代谢相关性脂肪肝发病机制的关系肠道菌群包括多种参与代谢、合成和调节功能的微生物，包括不可消化的膳食底物发酵、维生素合成、胆汁酸代谢、上皮细胞增殖调节或炎症反应调节36。肠道菌群也通过争夺营养物质和空间来阻碍病原体的定植，因此，它代表了肠屏障的第一道防线。微生物群的组成受到遗传和环境因素的严重影响，如饮食、饮酒或某些药物。这些因素导致定量和定性的改变，显著影响细菌群落的代谢活动，并参与多种疾病的发病机制37 39。特别是，生态失调和肠屏障的改变与炎症和代谢障碍密切相关40。越来越多的证据表明微生物组与代谢功能障碍之间存在很强的相关性一致，同时微生物组在 MAFLD1608现代消化及介入诊疗2022 年 第27 卷 第12 期Modern Interventional Diagnosis and Treatment in Gastroenterology 2022，Vol27，No12发病机制中的作用也已被探索41。微生物群组成可以决定