非小细胞肺癌精准治疗疗效影响因素的研究进展_关月.pdf

癌症进展2023 年 3 月第 21 卷第 5 期ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21,No.5*综述*非小细胞肺癌精准治疗疗效影响因素的研究进展非小细胞肺癌精准治疗疗效影响因素的研究进展关月1，张跃2，时洪洋1，李芬3#1江西中医药大学经济与管理学院，南昌 3300042复旦大学公共卫生学院，上海 2004333上海市卫生和健康发展研究中心/上海市医学科学技术情报研究所，上海 2000400摘要摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗突出了“精准、个性化、个体化、靶向治疗、免疫治疗”的特色，但现阶段中国NSCLC患者的精准治疗效果仍存在不确定性，仅有少数患者可以从精准治疗方案中获益。对NSCLC精准治疗疗效的影响因素进行研究，有助于更好地识别疗效好的患者群体，根据患者个体化特征优化精准治疗方案。本文对NSCLC精准治疗疗效影响因素（如人口社会学因素、临床特征、基础疾病、基因突变和免疫相关指标等）的研究进展进行综述。关键词关键词：非小细胞肺癌；精准治疗；影响因素中图分类号中图分类号：R R734734.2 2文献标志码文献标志码：AdoiAdoi：10.11877/j.issn.1672-1535.2023.21.05.02肺癌作为中国最常见的恶性肿瘤之一，具有较高的发病率和病死率，其中80%85%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）1。近年来，随着NSCLC致病基因以及与病理、生理和代谢相关的基因多态性被不断发掘2，精准治疗应运而生，其依据患者临床特征、肿瘤的分子和遗传特征制订治疗计划的管理模式更加突出了“精准、个性化、个体化、靶向治疗、免疫治疗”的特色。但现阶段中国NSCLC患者的精准治疗效果仍存在不确定性，仅20%50%的患者可以从精准治疗方案中获益，即使是免疫检查点表达阳性的患者，也有40%50%无法从免疫治疗中获益3。本文系统梳理了NSCLC精准治疗疗效的影响因素，包括人口社会学因素、临床特征、基础疾病、基因突变和免疫相关指标等，旨在为提高NSCLC患者的精准治疗疗效提供参考。1 1NSCLCNSCLC的精准治疗的精准治疗1 1.1 1 分子靶向治疗分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗是指针对肿瘤细胞代谢的某些关键性分子靶点进行精确定向攻击，程序化地逆转肿瘤细胞分化的能力，或间接靶向肿瘤新生血管使肿瘤细胞缺血而凋亡、坏死的治疗4。应用于NSCLC患者的主要分子靶向治疗药物包括以下几类：小分子表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyro-sine kinase inhibitor，EGFR-TKI）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）单克隆抗体、人表皮生长因子受体2单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、血管内皮 生 长 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体抑制剂、CD20 单克隆抗体、胰岛素样生长因子受体 1 激酶抑制剂、雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）抑制剂、泛素-蛋白酶体抑制剂。1 1.2 2 免疫治疗免疫治疗NSCLC的免疫治疗是通过激活机体的免疫系统，启动自我防御机制，从而抑制及杀伤NSCLC细胞，包括免疫检查点抑制剂（immune checkpoint in-hibitor，ICI）和细胞免疫治疗。前者是通过阻断负向调节信号，增强免疫应答，从而发挥抗肿瘤作用，包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxicT-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）抑制剂、程 序 性 死 亡 受 体 1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）抑制剂及程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）抑制剂；而后者则是抽取患者T细胞并进行人工改造，然后输回患者体内，使其对肿瘤细胞的杀伤作用更强和更加特异，包括技术极高、复制性极强的嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigenreceptor T-cell，CAR-T）疗法。2 2NSCLCNSCLC精准治疗疗效的影响因素精准治疗疗效的影响因素近年来组织病理学及测序技术的快速发展为NSCLC的精准治疗奠定了基础，但其在治疗手段上还存在诸多问题，因此分析不同影响因素产生的不同治疗效果以做好精准诊断，有助于提高NSCLC患者精准治疗的疗效。影响因素分析有助于更好地识别疗效好的患者群体并提供针对性治疗方案，为NSCLC患者进行精准治疗提供依据。2 2.1 1 人口社会学因素人口社会学因素性别、年龄和吸烟状态是目前关于NSCLC精准治疗疗效研究中的主要人口社会学影响因素。但不同的研究结果存在一定差异，这些差异与精#通信作者（corresponding author），邮箱：lifenshdrc.org468ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21 No.5准治疗方案的个性化、多样性存在相关性。2 2.1 1.1 1 性别性别精准治疗方案中，免疫抑制剂单药治疗和联合化疗在不同性别NSCLC患者中的治疗效果存在差异。如在PD-1/PD-L1抑制剂的单药治疗中，男性NSCLC患者能够获得比化疗更明显的无进展生存期（progression-free survival，PFS）获益；但在联合化疗方案中，男性患者总生存期（overallsurvival，OS）风险比下降24%，女性下降52%，女性获益更显著的原因可能在于化疗提高了女性患者的肿瘤免疫原性，从而增强了ICI活性5。2 2.1 1.2 2 年龄年龄随着年龄的增大，恶性肿瘤患者的免疫系统逐渐退化，患者自身抗体相对较高，导致免疫相关不良反应的发生风险增加，理论上老年肿瘤患者ICI的治疗效果可能较差6。但已有的临床试验、Meta 分析表明，老年 NSCLC 患者也可以从免疫治疗中获益7。张顺达等8对 NSCLC 患者采取基础治疗联合吉非替尼靶向治疗，结果发现，年龄与治疗后的生存时间显著相关。徐风华等9研究也论证了年龄会影响NSCLC的治疗效果。2 2.1 1.3 3 吸烟吸烟由于吸烟与人体内的 PD-L1 表达存在一定的相关性，因此免疫治疗对吸烟患者可能具有一定的作用。吸烟患者采取PD-1/PD-L1抑制剂治疗相比化疗具有明显的临床获益10。研究表明，吸烟会导致PD-L1高表达，并且其表达水平与吸烟年限和吸烟数量呈正相关11-12。靶向治疗方面，研究认为，经常吸烟的患者易发生基因突变，可采用靶向药物进行治疗13。Shi 等14研究发现，EGFR基因突变的独立影响因素为吸烟史，不吸烟患者中EGFR往往有很高的突变率，吉非替尼、厄洛替尼等靶向治疗对这部分患者的临床疗效尤为明显，且不良反应轻，耐受性更好，不吸烟或曾经吸烟的患者治疗后平均生存时间明显长于现在吸烟的患者。2 2.2 2 临床特征临床特征以 TNM 分期、肿瘤生长速率（tumor growthrate，TGR）、体能状态、病理类型为代表的临床特征是决定 NSCLC 治疗方案的最关键因素，不同临床特征对精准治疗疗效表现出与传统治疗相类似的影响，病理类型对不同疗法患者获益的影响不同。2 2.2 2.1 1 TNMTNM 分期分期TNM 分期是 NSCLC 患者预后的独立影响因素，分期越早，预后越好15。研究表明，T分期（肿瘤直径）、N分期（淋巴结受侵部位及受侵数目）、M 分期（累及器官的数量）与 NSCLC患者的预后显著相关16。另有研究发现，PD-L1倾向于在分期较晚的患者中高表达17。邹琳等18研究认为，PD-L1 表达与 TNM 分期有关，、期NSCLC 患者的 PD-L1 阳性率明显高于期患者，提示TNM分期越晚，应用PD-1/PD-L1抑制剂治疗NSCLC的疗效可能越好。2 2.2 2.2 2 TGRTGRTGR是评价抗肿瘤治疗是否改变疾病进程的指标19，其含义为1个月内肿瘤体积增加的百分比20，可对 NSCLC 患者进行动态、定量评估，确认给定药物是否能够有效控制肿瘤生长。相关分析显示，TGR是NSCLC患者预后的独立影响因素，TGR高的患者OS较短21。2 2.2 2.3 3 体能状态体能状态治疗前体力状况（performancestatus，PS）评分越高，NSCLC 患者的预后越差22。研究表明，体能状态是精准治疗的NSCLC患者预后的独立影响因素23-24。袁祖国等25研究纳入 62例接受 EGFR-TKI 治疗的晚期 NSCLC 患者，发现不同PS评分的患者总生存率存在显著差异，PS评分2 分的患者中位 OS 为 31 个月，而 PS 评分2分的患者中位OS为18个月。2 2.2 2.4 4 病理类型病理类型精准治疗中，鳞状细胞癌的治疗效果普遍较好。一项Meta分析表明，鳞状NSCLC患者能够从ICI中获得明显的PFS和OS获益，其他病理类型的NSCLC患者仅能发现OS获益明显5。基因表达在内的一些因素与肿瘤的病理类型也存在一定的相关性，如非吸烟者发生腺癌的概率高于吸烟者，而吸烟者最主要的病理类型为鳞状细胞癌26。此外，腺癌的精准治疗也有一定进展。腺癌患者较易发生 EGFR 基因突变，而 EGFR 突变型患者接受 TKI 靶向治疗的疗效及预后均优于EGFR野生型患者27，腺癌或东亚患者更易从EG-FR-TKI治疗中获益28；吉非替尼对NSCLC的靶向治疗人群为腺癌患者29；对厄洛替尼治疗的终末期NSCLC患者进行Cox分析后发现，腺癌、EGFR突变是较好疗效的预测因素30。2 2.3 3 基因突变及免疫相关指标基因突变及免疫相关指标基因突变情况和人体内的免疫相关指标对精准治疗方案的选择通常具有重要作用，而靶向治疗中的驱动基因和免疫相关指标可直接对精准治疗方案的疗效产生作用。2 2.3 3.1 1 靶向治疗中的驱动基因靶点靶向治疗中的驱动基因靶点驱动基因是靶向治疗的重要组成部分，EGFR 基因、tousled 样激酶（tousled like kinase，TLK）以及间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因是重要的靶点基因。针对EGFR基因的靶向药物较多，包括吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼等。吉非替尼靶向治疗NSCLC患者的有效率为71.2%31；埃克替尼治疗EGFR基因突变NSCLC患者的客观缓解率为53.94%，疾病控制率为82.24%32；厄洛替尼治疗EGFR 外显子 19 突变晚期 NSCLC 患者的疾病控制率为 93.02%，1 年生存率为 81.40%33。EGFR-TKI同样可以治疗EGFR基因突变晚期NSCLC患469癌症进展2023年3月第21卷第5期者。EGFR-TKI 联合 VEGF 抑制剂治疗后，患者的 PFS 明显延长34，较单药治疗者的客观缓解率 显 著 提 高35。除 此 之 外，ALK 基 因 重 排 是NSCLC 靶向治疗的另一个重要靶点，克唑替尼治疗 ALK 阳性 NSCLC 患者的有效率为 64.29%，稳定率为85.71%36。2 2.3 3.2 2 免疫治疗中的免疫检查点免疫治疗中的免疫检查点免疫检查点是免疫治疗用药的重要指征。目前，PD-1、PD-L1表达水平在预测ICI治疗效果方面的应用相对成熟，免疫治疗重塑了目前肺癌的治疗模式37。PD-1表达水平越高，免疫治疗的效果越好。此外，免疫治疗过程中监测淋巴细胞亚群变化可预测免疫治疗效果38。2 2.3 3.3 3 外周血和血清学指标外周血和血清学指标中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）可作为肺癌免疫治疗的预后