反应时间调控的电化学吲哚氧...偶联_偶联环化反应实验设计_邹子燕.pdf

336 Univ.Chem.2023,38(4),336346 收稿：2022-12-04；录用：2023-02-17；网络发表：2023-03-23 共同第一作者，对本文工作同等贡献*通讯作者，Email: 基金资助：广东省基础与应用基础基金(2019A1515011743)；广东省珠江人才计划青年拔尖人才(2017GC010302)化学实验 doi:10.3866/PKU.DXHX202212008 反应时间调控的电化学吲哚氧化偶联反应时间调控的电化学吲哚氧化偶联/偶联环化反应实验设计偶联环化反应实验设计 邹子燕，孙承博，刘春燕，李晓驰，冯鹏举*暨南大学化学与材料学院，广州 510632 摘要：摘要：吲哚类杂环化合物相关转化是有机化学基础知识。本实验以近年来快速发展的有机电合成技术为手段，以电子为清洁的反应试剂，实现了3-芳基吲哚的脱氢氧化偶联，进而仅延长反应时间即可获得偶联-环化的产物。实验涉及脱氢偶联、串联环化反应等，是重要的有机转化反应。本实验反应现象丰富，所用试剂安全，涉及操作丰富，有助于学生对实验架设、实验观察、实验处理、结果分析的全流程训练。实验经多人多次均可以相近产率重现，产物为固体，可由硅胶柱色谱纯化，结构可通过核磁共振波谱和质谱进行解析，产物具有丰富的荧光性质。该实验立足吲哚转化有机化学基础知识，利用电合成策略，开发含氮杂环化合物的实用合成方法，引导学生注重学习有机化学与物理化学交叉知识，建立学科交叉知识认知，关注学科发展前沿。关键词：关键词：吲哚衍生物；CC偶联反应；多步反应；电有机合成；产物可调反应 中图分类号：中图分类号：G64；O6 Design of the Experiment for Time-Dependent Electrochemical Oxidative Coupling/Coupling-Cyclization of Indoles Ziyan Zou,Chengbo Sun,Chunyan Liu,Xiaochi Li,Pengju Feng*College of Chemistry and Materials Science,Jinan University,Guangzhou 510632,China.Abstract:The transformation reactions of indole derivatives are fundamental knowledge in organic chemistry.Using electrons as clean reagents,electrochemistry serves as a sustainable alternative to traditional redox organic transformations and received considerable attention in recent years.In this study,3-aryl indole was used as raw materials to realize dehydrogenation coupling and coupling-cyclization only by prolonging the electrolysis reaction time.The reaction runs under mild conditions and the reaction operation is simple and safe.The reaction is efficient to gain product in good yield and can be monitored by using thin-layer chromatography.There are various reaction phenomena for students to observe.Moreover,the final product of the reaction is controllable via simply tuning the reaction time.The experiment can be reproduced with similar efficiency after many times.All products are solid and can be purified via silica gel column chromatography.Nuclear magnetic resonance(NMR)spectroscopy and high resolution mass spectrometry(HRMS)were recorded to analyze the structure of products which also show different fluorescence properties.Based on the basic knowledge of indole transformation chemistry,this experiment uses green electrolysis strategies to develop practical synthesis methods for nitrogen-containing heterocyclic compounds,and guides students to learn interdisciplinary knowledge of organic synthesis chemistry and physical chemistry,establishes interdisciplinary knowledge awareness and pays attention to the frontiers of organic chemistry.Key Words:Indole derivatives;CC coupling;Multi-step reaction;Electro-organic synthesis;Product-tunable reaction No.4 doi:10.3866/PKU.DXHX202212008 337开发环境友好、可持续、原子经济性的实用合成策略是当代有机合成化学的主要挑战之一。近年来，有机电化学合成利用电促进有机转化反应的进行，在反应中直接提供电子或攫取电子，避免使用化学氧化剂、还原剂，成为一种重要的绿色合成工具，同时一些反应历程新颖的合成策略被开发。通过改变反应的外加电压、电极材料、反应物浓度等，电化学合成展现出独特的调节反应活性、改变反应历程的能力，随着用户友好型电化学设备的发展，电化学合成受到越来越多的重视13。总体来说，电合成已成为合成化学前沿研究领域，反应能以尽量少的物质消耗，获取高附加值衍生物。在直接电解反应中，除了原料和电解质，通常不加入其他试剂，产品分离方便，通过调节反应电势或电流可直接控制反应时长。直接电解反应一般在常温常压进行，装置搭建友好，实验安全。将安全性高、反应新颖的有趣电合成反应引入本科生创新实验，则有利于引导学生关注学科前沿，促使学生对有机化学这门古老学科产生新鲜认知，更好地理解有机化学绿色低碳重要性，认识有机合成绿色高效的新发展趋势4。吲哚及其衍生物，常具有重要的生物活性，广泛存在于天然产物及药物分子中，其衍生策略一直受到有机化学家关注5。吲哚参与的偶联反应可以衍生大量以吲哚为核心的新结构，吲哚去芳构化策略能高效实现三维结构基于吲哚框架的功能分子构筑，相关的合成策略主要依赖于过渡金属催化、光催化等手段6,7。在不断优化的催化体系下，各类更为普适经济的吲哚衍生策略得以发展，然而归纳目前已发展的策略发现以下缺点：多数使用敏感或昂贵的催化剂，需要过量氧化剂，反应条件比较苛刻，操作要求高以及繁琐的反应后处理程序等。这类重要产物的绿色合成方法开发仍迫切需要。电化学的手段实现吲哚的去芳构化反应等受到关注且已有研究报道8,9，但反应体系简单，高效可控，以自由基-自由基偶联方式实现吲哚偶联、去芳构化的反应并不常见。我们认为，设计反应新颖、操作安全、以本科教材中常见结构化合物为底物、得到结构丰富产物的有趣实验则有益于本科实验教学，培养兴趣的前提下引导思考化学。经过文献检索，显示这几年电化学有机合成快速发展，将电化学有机合成的最新研究成果改造成适合学生开展的创新反应也偶见报道4,10,11，但报道大多聚焦于电合成的绿色、高效、安全等特点，鲜有报道展现电合成在调控反应结果上的便利性。鉴于电合成化学已为有机合成前沿热点，以及吲哚衍生物的重要性，我们思考将电化学便利调控吲哚氧化偶联/偶联环化反应的前沿研究通过合理设计引入本科创新实验(图1)，引导学生对有机化学前沿的关注，培养他们具备新的合成操作技能12。该反应利用简单的电化学反应装置，实现吲哚的选择性偶联及偶联环化的串联反应，合成吲哚自偶联及吲哚去芳构化产物，让学生在反应中学会通过简单电化学基本操作控制不同产物生成、薄层色谱法原位监测反应、柱层析技术纯化产物、荧光测试评价产物性质，以及核磁和高分辨表征产物结构信息等。本创新实验希望提供一个简单高效的方案，训练学生了解电化学合成的便利性、实用性，打造有趣的创新实验平台，使学生掌握吲哚转化基本知识，融合领会有机化学与物理化学交叉知识，引发学生对新兴有机绿色合成技术的新思考。图图1 通过时间调控实现电化学吲哚氧化偶联通过时间调控实现电化学吲哚氧化偶联/偶联环化偶联环化 1 实验部分实验部分 1.1 实验的反应原理推测实验的反应原理推测 有机电合成反应一般起始于原料在电极表面经电子得失生成活性物种，进而在电极表面或溶液中引发反应。本实验反应为原料在电极表面直接氧化促进转化发生。我们设想反应可经由以下机理338 大 学 化 学 Vol.38进行(图2)：吲哚衍生物(1a)在电极表面发生氧化，产生阳离子自由基中间体物种ia，过量的1a可与ia发生SNAr亲核进攻反应生成中间体iia，其在电极表面进一步失去电子生成双阳离子iiia。中间体iiia发生脱氢芳构化生成吲哚脱氢偶联产物2a，若2a能在1a未氧化完全时稳定存在，则通过控制反应时间可以较高收率获得产物2a。延长反应时间，待1a完全氧化，则2a可继续在电极表面失去电子，生成活性中间体iva，中间体iva发生类迈克加成反应生成环化中间体va，该中间体va进一步脱氢经芳构化生成环化产物3a。电子在阴极被氢离子得到，产生氢气放出，避免了氧化剂的使用。该反应机理可做如下大致探索：利用循环伏安法测定和对比原料及中间体的氧化还原电势，判定各物种的氧化先后顺序。图图2 电化学吲哚转化反应举例和机理猜想电化学吲哚转化反应举例和机理猜想 1 M=1 molL1，下同 基于以上考虑，我们认为该吲哚转化反应可以通过控制反应时间调控产物的生成。第一步为吲哚的自偶联过程(图3)，在这个过程中，始终存在过量的1a，从而使生成的2a形成后不至于被氧化。该反应的实现，要求2a具有比1a更高的氧化还原电势，或2a在不高于1a的氧化还原电势条件下能稳定存在，即有可逆氧化还原性质。图图3 电化学吲哚自偶联反应过程电化学吲哚自偶联反应过程 第二步反应为自偶联吲哚的氧化环化(图4)。这一步要求2a在1a反应完全后能继续被氧化，反应中吲哚3号位表现出良好的亲核性，发生环化反应，生成六元环及一个季碳中心，随后经氢迁移、芳构化生成产物3a，3a具有较好的电化学稳定性。No.4 doi:10.3866/PKU.DXHX202212008 339图图4 电化学自偶联吲哚的环化过程电化学自偶联吲哚的环化过程 1.2 实验所用主要仪器和试剂实验所用主要仪器和试剂 1.2.1 仪器仪器 无加热磁力搅拌器(MS5，Lab Fish)、铂片电极(1.0 cm 1.0 cm，徐州鑫科仪器仪表