导电聚合物基抗菌复合材料的合成及生物医用研究进展_黄怡萱.pdf

，.，.基金项目：国家自然科学基金（）；中国博士后科学基金（）（）（），：.导电聚合物基抗菌复合材料的合成及生物医用研究进展黄怡萱，于 鹏，周正难，王珍高，宁成云，华南理工大学材料科学与工程学院，广州 国家人体组织功能重建工程技术研究中心，广州 以聚吡咯、聚噻吩和聚苯胺为代表的导电聚合物具有优异的导电特性和良好的生物相容性，在生物医学工程、临床医学等领域中有着广泛的应用。由导电聚合物与抗菌剂复合而成的导电聚合物基抗菌复合材料，有助于改善导电聚合物的抗菌性能，降低细菌感染的风险，避免导电聚合物优异的电学性质被细菌生物膜掩盖。本文总结了导电聚合物基抗菌复合材料的研究进展，重点介绍了这类复合材料的抗菌机制、合成策略以及在生物医学工程中的应用现状，最后展望了导电聚合物基抗菌复合材料的发展前景。关键词 导电聚合物 抗菌 组织工程 生物医用中图分类号：文献标识码：，引言导电聚合物（，）是新一代的“智能”生物材料，具有优异的导电特性、独特的掺杂特性和良好的生物相容性。常见的导电聚合物有聚吡咯（）、聚苯胺（）和聚，乙烯二氧噻吩（）等，其共同特征为高分子链中存在交替的单键和双键，这种共轭结构允许双键中的离域 电子沿着聚合物链自由流动，从而实现导电性能。导电聚合物在生物医学领域中有着广泛的应用，并显示出其他材料很难实现的优异性能。一方面，研究表明适当的电刺激可诱导神经、骨骼、皮肤等组织再生，导电聚合物作为电子传输介质能够有效地传递电刺激，促进细胞黏附、增殖以达到快速修复受损组织的目的。一方面，可以通过调整导电聚合物的合成途径和反应条件，调控其化学、电学和物理性能以满足生物应用的特定需要，且这些性能易于被外加刺激（如电、光、）改变和控制，因此导电聚合物在药物控释载体中有着广阔的应用前景。另一方面，导电聚合物具有较低的界面阻抗，且分子链上带有丰富的官能团，易于接入酶、抗体等生物分子，是一类理想的生物传感器电极材料。因此，导电聚合物成为近年来备受关注的一类生物医学材料。然而，在实际应用时，导电聚合物的功能往往会受到环境中细菌的影响。导电聚合物电极表面容易被环境中的细菌黏附并形成细菌生物膜，导致导电聚合物的界面阻抗增加、导电能力减弱，严重干扰导电聚合物的应用效果；同时，在组织修复中，细菌黏附会增加伤口坏死、产生炎症反应的风险，造成植入手术失败。近年来研究人员在提高导电聚合物抗菌性能方面做了大量工作，其中常用的方法是构建导电聚合物基抗菌复合材料，将导电聚合物和抗菌剂复合以提高复合物的抗菌性能。本文将对不同抗菌材料与导电聚合物的复合策略及机理进行总结，包括有机抗菌分子的掺杂、接枝，以及金属纳米颗粒的沉积，并介绍近年来导电聚合物基抗菌复合材料在生物医学领域中的应用现状（见图）。导电聚合物基抗菌复合材料的抗菌机制导电聚合物基抗菌复合材料的抗菌机制主要分为导电聚合物本体抗菌机制和抗菌剂增强机制。等在 年首次发现导电聚合物本身带有微弱的抗菌性能，他们认为导电聚合物在聚合过程中分子链上每 个重复单元带一个正电荷，可以通过静电相互作用的方式破坏带负电的细菌细胞膜，达到使胞质泄露、细菌死亡的目的。此外，最近的研究表明导电聚合物可将近红外光转化为热量，从而在光辐 图 导电聚合物基抗菌复合材料的合成策略及其在骨骼、心肌、皮肤等组织修复中的应用 ，照下以光热作用的方式实现杀菌效果。然而，不可否认的是，导电聚合物的抗菌性能较低，在实际应用尤其是生物医学应用中不足以阻止细菌黏附。为了优化导电聚合物的抗菌性，最直接的方法是采用抗菌剂对其进行改性。抗菌剂可分为有机抗菌剂和无机抗菌剂。有机抗菌剂包括季铵盐、醇类、酚类等有机分子，以及抗生素类药物。这类有机分子来源广泛，抗菌效果好。一方面，有机抗菌分子通过带电官能团破坏细菌细胞膜、干扰酶体系的生成而直接破坏细菌；另一方面，修饰带有多官能团的抗菌分子后，导电聚合物的本征表面电荷密度有所增强，进而协同提高抗菌性能。无机抗菌剂以金属纳米颗粒为代表，如金、银、铜等金属元素，其稳定性高、具有广谱杀菌性。金属纳米颗粒的抗菌机制是，通过与细菌膜蛋白结合影响膜通透性，干扰细菌的活动，或溶出金属离子进入细菌产生活性氧，破坏细菌。金属纳米颗粒与导电聚合物结合，有助于提高纳米复合材料的抗菌性和导电性，此外，利用金属纳米颗粒独特的光学和电学性质，可以开发具有优异检测、催化性能的新型复合材料。导电聚合物基抗菌复合材料的合成策略 有机抗菌分子 导电聚合物复合材料有机抗菌分子分子结构多样并且分子链上含有丰富官能团，易于利用有机抗菌分子对导电聚合物改性，构建导电抗菌材料。主要的改性手段有掺杂、接枝和物理共混。掺杂掺杂改性方法是利用带有负电荷的抗菌分子作为掺杂剂，与导电聚合物发生氧化还原反应，使抗菌分子掺杂进导电聚合物中。如前所述，导电聚合物单体通常以阳离子自由基的形式聚合，并通过氧化还原过程将掺杂剂离子引入聚合物链中，中和主链上的电荷。各种阴离子或者带负电荷的生物分子（如蛋白质和多糖）均可作为掺杂剂氧化导电聚合物（见图）。年，等验证了青霉素 链霉素（）作为 掺杂剂的可能性。结果表明，是一种典型的阴离子抗生素（带有负电荷），对细菌有明显的杀灭效果。此外，一些末端带负电荷的天然高分子药物也被用于对导电聚合物掺杂改性。年，等提出以末端带羧基的红酵母红素（）为 的掺杂剂，在电化学聚合过程中末端的 基团参与掺杂过程，形成 纳米纤维。抗菌测试结果显示，经红酵母红素掺杂后复合物的抗菌性能得以提高，但同时复合物的阻抗随之增加。因此，通过掺杂剂进行抗菌改性的方法操作简便，抗菌效果明显，但由于掺杂剂会影响聚合物的电导率，使用抗菌物质作为掺杂剂很难控制所得复合物的电学性能。图 阴离子抗菌分子掺杂聚吡咯反应示意图：（中性芳香态聚吡咯）与（掺杂后的氧化态聚吡咯）的氧化还原反应，以及（中性醌态聚吡咯）和 的酸碱转化反应 ：（）（），（）接枝在聚合物链上通过共价键接枝功能性侧链被认为是对导电聚合物改性的有效方法之一。通过接枝侧链，可以在利用导电聚合物主链的电活性、可逆掺杂特性和光学特性的同时，利用侧链提供导电聚合物应用时所需的化学、物理性能，大大拓宽了导电聚合物的应用范围。壳聚糖（）是一种以葡萄糖分子为重复单元的天然抗菌剂，分子链上含有氨基、乙酰氨基和羟基等活泼官能团，易与导电聚合物形成共价键（见图），并且在电流的作用下 的抗菌活性会有明显提高，因此在对导电聚合物接枝改性时，是最常用的聚合物。等曾将 接枝到聚，乙烯二氧噻吩苯乙烯磺酸（）中，中的与 中的 以共价键结合。四探针测试结果表明，相比纯 ，杂化膜的电导率降低了三个数量级，说明 侧链的引入破坏了 的导电性。等同样开展了有关 和导电聚合物复合的研究，并验证材料导报，（）：了 纳米纤维作为 传感器的可能性。除 外，环上的 与 的则以氢键形式连接。等制备了一种 心脏修复膜，所得膜材料的电导率在 之间，低于纯 材料。虽然 的抗菌性能好，但是其溶解性差，受溶液 影响大，因此，在实际应用中，科研人员使用更多的是壳聚糖衍生物，利用 上的氨基或羟基引入一些亲水基团，改善其溶解性。季铵盐壳聚糖（）是将 的一个氨基替换为季铵基团或者低分子量季铵盐，在季铵盐的协同作用下，的溶解性和抗菌性均优于 分子。年 等报道了以接枝 的 作为网络骨架来构建导电抗菌水凝胶。图 导电聚合物接枝壳聚糖机理示意图：（）聚，乙烯二氧噻吩苯乙烯磺酸；（）聚吡咯，：（）：；（），以壳聚糖及其衍生物作为侧链时，侧链的长链烷基结构会抑制载流子在导电高分子链间移动，从而降低复合材料的电导率，增加材料界面电化学阻抗，和 等，的实验结果验证了这一点。相比之下，短链结构的抗菌分子显示出明显的优势：短链结构的侧链具有较低的空间位阻效应，有利于载流子的迁移。抗菌肽（）是一类短链多肽分子，其氨基酸分子链上含有丰富的官能团（如氨基、羧基），且允许电荷在分子链上转移，这为使用 对导电聚合物进行抗菌改性且不破坏聚合物的电学性能提供了理论支持。等首次提出接枝 的 纳米纤维阵列电极（），其以多巴胺为掺杂剂电化学聚合，多巴胺上丰富的邻苯酚羟基、氨基等结合位点与 上的巯基、氨基共价结合，从而将 接枝到 电极表面。循环伏安法和电化学阻抗谱法结果显示，电极仍保持良好的电化学反应特性，且电极阻抗保持在一个较低的水平，由此可见，的短链结构维持了导电聚合物的电学性能，有利于其后续应用。物理共混除了化学改性外，将导电聚合物与抗菌分子以分子间作用力（如氢键、范德华力）结合，也是构建有机抗菌分子 导电聚合物复合材料的方法之一。年 等利用过硫酸铵为氧化剂，氧化合成 纳米纤维，并在反应体系中加入抗生素类药物莫匹罗星，与 形成共混物。莫匹罗星不断从共混物中溶解至周围溶液，抑制细菌生长。等则是将抗生素阿莫西林以共混的方式原位包封在导电水凝胶网络结构中，随着药物不断释放，水凝胶实现了抗菌性能。物理共混的方法操作简便，在临床上常用这种方法将抗生素与材料结合以提供抗菌性。但是此类材料抗菌效果不持久，抗生素释放完全后需要更换，并且随着抗生素的滥用，其在人体中产生了耐药性，因此，使用共混方法对导电聚合物进行抗菌改性的后续研究较少。有机抗菌分子 导电聚合物复合材料生物相容性好，很少产生细胞毒性，但这类材料也有不足之处，主要表现为有机抗菌分子通常是不导电的，引入到导电聚合物中会在一定程度上破坏其电学性能，因此用它们改性后的复合物只能应用于一些对电学性能要求不高的生物医学应用中。金属纳米颗粒 导电聚合物复合材料除有机抗菌分子外，金属纳米颗粒是构建导电抗菌复合材料的常用抗菌组分之一。根据复合过程中是否出现氧化还原反应，将复合策略分为物理共混和化学氧化还原。物理共混金属纳米颗粒 导电聚合物复合材料的合成策略之一是分别合成导电聚合物和金属纳米颗粒，再将二者以静电作用混合。等通过电化学聚合方法合成 纳米线薄膜，将其在含金纳米颗粒（）的溶液中低温浸泡 ，以吸附带负电的 （）形成 复合物。等额外引入 制备了一种具有抗菌性的磁性导电纳米粒子，他们使用槟榔叶提取 物 还 原 氯 金 酸（）得到 溶液，并将各组分混合搅拌 得到 复合物（见图）。的引入使复合材料的抗菌性能和电学性能都有一定程度的提高。这类方法易于控制复合物的结构和尺寸，但是混合过程需要耗费较多的时间以保证充分结合，此外由于静电作用较弱，导致组分间的结合不紧密容易脱落。化学氧化还原在化学氧化还原的合成策略中，导电聚合物和金属纳米颗粒的合成是相互影响的，可分为三类：导电聚合物上原位还原金属纳米颗粒、金属纳米颗粒上原位聚合导电聚合物、同时合成导电聚合物与金属纳米颗粒（见图），下面对这三种类型进行分别介绍。导电聚合物基抗菌复合材料的合成及生物医用研究进展 黄怡萱等 图 金 聚苯胺衣康酸四氧化三铁复合材料的物理共混制备示意图 图 金属纳米颗粒 导电聚合物复合材料的化学氧化还原制备示意图：（）原位还原金属纳米颗粒；（）原位聚合导电聚合物；（）导电聚合物和金属纳米颗粒同时生成（电子版为彩图）：（），（），（）第一种类型是通过化学或电化学方法合成导电聚合物，之后以导电聚合物为还原剂，原位还原金属离子生成纳米颗粒并沉积在其表面。等在 年首次提出在这种导电聚合物上原位还原金属颗粒的可行性，并探究了还原率与聚合物的表面积和金属溶液的 值的关系。他们以过硫酸铵为掺杂剂氧化合成，之后从 溶液中还原出。结果表明：（）聚合物固体表面积越大还原率越高；（）氯金酸溶液的 越低 还原率越高，但 降低到 以下时，还原率基本不变。在 等提出这种方法后，这种方法被多次用于制备导电聚合物基抗菌复合物。除 外，银纳米颗粒（）也是应用较多的一种抗菌金属，通常从硝酸银（）溶液中还原得到。等将 纳米膜浸泡在 溶液中 ，在其表面还原得到 （），通过琼脂扩散法观察到这种复合膜显著抑制了大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的生长，说明其抗菌效果较好。利用导电聚合物还原金属离子的操作十分简便，所得产物的结构通常取决于导电聚合物的结构。在反应时需要不断调整条件参数来控制所得颗粒的尺寸以进一步提高还原率。与第一种类型相对应的是在金属纳米颗粒表面聚合导电聚合物。首先合成具有一定