达罗他胺治疗前列腺癌真实世界临床观察_陈跃帅.pdf

作者简介：陈跃帅（），男，硕士在读，主要从事泌尿系统肿瘤的基础与临床研究。：通信作者：乔保平（），男，博士，主任医师，主要从事泌尿系统肿瘤的基础与临床研究。：达罗他胺治疗前列腺癌真实世界临床观察陈跃帅，乔保平，张 超，高 远，王永鑫，辛文成（郑州大学第一附属医院泌尿外科，河南 郑州）摘要 目的评价真实世界中达罗他胺治疗前列腺癌患者的早期疗效和安全性。方法回顾性分析 年 月至 月在郑州大学第一附属医院接受达罗他胺治疗的 例前列腺癌患者的临床资料，治疗方案为手术去势或药物去势联合达罗他胺治疗，主要观察指标为用药后患者的前列腺特异性抗原（）、影像学反应以及药物相关不良反应。结果 局限前列腺癌、转移性激素敏感性前列腺癌（）患者应用达罗他胺治疗 缓解率达 ，非转移去势抵抗性前列腺癌（）患者应用达罗他胺治疗 缓解率为 ，转移去势抵抗性前列腺癌（）患者应用达罗他胺治疗 缓解率为 。共随访到 例患者的影像学资料，其中 例局限前列腺癌患者、例 患者的肿瘤病灶显著缩小，例 患者出现多处新发骨转移病灶，进展为。不良反应主要有疲乏 例、潮热 例、盗汗 例、血脂升高 例、血糖升高 例、四肢疼痛 例、食欲欠佳 例，均为、级，无级以上不良反应发生。结论 达罗他胺治疗前列腺癌具有较好的早期疗效，且安全性良好。关键词 真实世界研究；前列腺癌；达罗他胺；前列腺特异性抗原：中图分类号 文献标识码 文章编号 （），（，），（），（），（），（），（），（），（），（），（），（），（），；前列腺癌是好发于中老年男性的一种恶性肿瘤，是男性恶性肿瘤死亡的主要原因之一。随着中国老龄化社会的到来以及人们健康意识的提升，越来越多的前列腺癌患者在体检筛查时被检出。大约 的前列腺癌在初始诊断时是雄激素依赖性的，雄激素剥夺治疗（，）是 前列腺癌治疗的基石，贯穿前列腺癌全程治疗的各个阶段，单纯去势治疗主要降低了睾丸产生的雄激素水平，无法抑制肾上腺及肿瘤内来源的雄激素的作用，因此，往往需要联合雄激素受体拮抗剂才能产生最大的雄激素阻断效应。近年来随着多种新型雄激素受体拮抗剂的出现，如恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺，在 的基础上联合新型抗雄药物取得了显著的临床获益，新型雄激素受体拮抗剂成为目前研究的热点。达罗他胺作为最新一代非甾体雄激素受体拮抗剂，其与雄激素受体（，）的亲和力高于恩扎卢胺和阿帕他胺，大型期 和 试验显示出达罗他胺能给前列腺癌患者带来显著的生存获益，但至今还没有达罗他胺在中国真实世界临床应用的数据发表，本文通过收集 年 月至 月郑州大学第一附属医院泌尿外科应用达罗他胺治疗的 例前列腺癌患者的临床资料，通过比较前列腺特异性抗原（，）指标变化，彩超、磁共振（，）、电子计算机断层扫描（，）或骨扫描等影像学变化以及药物相关不良反应来反映达罗他胺药物治疗的初步效果，旨在为临床上前列腺癌患者的治疗药物选择提供更多数据参考。资料与方法 临床资料回顾性分析 年 月至 月在郑州大学第一附属医院泌尿外科接受达罗他胺治疗的 例前列腺癌患者的临床资料，其中局限前列腺癌 例、非转移去势抵抗性前列腺癌（，）例、转移性激素敏感性前列腺癌（，）例、转移去势抵抗性前列腺癌（，）例，所有患者用药时间都持续 个月以上。纳入标准：患者年龄 岁；组织学或细胞学证实患有前列腺癌；美国东部肿瘤协作组（，）评分为 或（评分范围为 到，分数越高表示残疾程度越高），允许纳入既往有癫痫发作障碍或有癫痫易感性的患者。排除标准：合并严重心血管疾病；合并严重肝肾疾病；对达罗他胺药物过敏患者。治疗方案 例前列腺癌患者均接受内分泌治疗：手术或药物去势 雄激素受体拮抗剂（达罗他胺，每天 次，口服，与食物同服）。随访与观察指标 随访并收集患者的临床资料，包括年龄、身体状态、穿刺病理 评分、临床分期、用药前的 水平、既往接受的治疗、用药后的、影像学变化、药物相关不良反应。达罗他胺开始治疗后每 个月复查 次血常规、肝功能、肾功能、电解质、血糖、血脂、和睾酮，每 个月检测 次影像学变化，包括彩超、或骨扫描。根据前列腺特异抗原工作组 标准定义：缓解是指在治疗 周后，值较基线值下降；进展是指在治疗后比基线水平增加（对于 水平没有下降的患者）或超过最低水平（对于 水平下降的患者），同时绝对值增加 ，这由 周或更长时间后获得的第 个 值证实。统计学处理 采用 进行数据分析，计量资料以中位数和四分位间距表示，计数资料以百分数表示。结果 例前列腺癌患者基线资料纳入 例前列腺癌患者中位随访时间为 （）个月。局限前列腺癌、和 患者的中位年龄分别为、和 岁。所有 例患者用药后均达到去势水平，中位 分别为 、和 ；例（）前列腺癌患者的 评分为 分，例（）前列腺癌患者的 评分为 分；例（）前列腺癌患者的 评分 分，例（）前列腺癌患者的 评分 分，例（）未知；例（）前列腺癌患者既往接受过其他内分泌治疗，其中 例既往接受 联合比卡鲁胺治疗，例既往接受 联合醋酸阿比特龙及泼尼松治疗，例既往接受 联合恩扎卢胺治疗，例既往接受 联合阿帕他胺治疗，例患者既往接受了 种以上内分泌治疗方案。见表。肿瘤基础与临床 年 月第 卷第 期表 例前列腺癌患者的基本资料（）参数局限前列腺癌（）（）（）（）年龄 岁（）（）（）（）评分 分（）（）（）（）（）（）（）（）评分 分（）（）（）（）（）（）（）（）未知（）（）（）（）基线 （）（）（）（）（）既往接受的治疗）无 未知（）（）（）（）化疗（）（）（）（）比卡鲁胺（）（）（）（）阿比特龙（）（）（）（）恩扎卢胺（）（）（）（）阿帕他胺（）（）（）（）注：）部分患者接受 种以上内分泌治疗方案 达罗他胺治疗后患者 反应率 例前列腺癌患者应用达罗他胺 个月后复查 结果显示：其中有 例患者 水平相比于基线水平下降（），达到 缓解，例患者 水平相比基线水平下降（），其中局限前列腺癌、和 患者 的占比分别为 、和 ，局限前列腺癌、和 患者 的占比分别为 、和 。见图。共有 例患者有 个月的随访资料，其中 例患者 水平相比于基线水平下降，例患者 水平相比基线水平下降，其中局限前列腺癌、和 患者 的占比分别为 、和 ，局限前列腺癌、和 患者 的占比分别为 、和 。见图。图 达罗他胺治疗 个月后的 反应率 图 达罗他胺治疗 个月后的 反应率 达罗他胺治疗后患者影像学反应 共 例患者有影像学随访结果，其中 例（）患者显示肿瘤缩小。局限前列腺癌患者 例用药 个月后复查前列腺 提示肿瘤病灶明显缩小，患者 例用药 个月内复查前列腺 及骨扫描均提示肿瘤病灶明显缩小，患者 例用药 个月后复查前列腺 及骨扫描发现多处新发骨转移病灶，提示患者病情进展，进入 阶段。达罗他胺相关不良反应共发现 例（）患者出现不良反应，均为、级，无级以上不良反应发生，主要有疲乏 例、潮热 例、盗汗 例、血脂升高 例、血糖升高 例、四肢疼痛 例、食欲欠佳 例，通过对症治疗后患者不良反应症状均得到有效控制。讨论前列腺癌对全球的医疗卫生系统带来了巨大的负担，在美国，其发病率和死亡率分别居男性恶性肿瘤的首位和第 位，据美国癌症协会统计，年美国新发前列腺癌患者预计达 例，占男性恶性肿瘤的，新增死亡将达 例。在中国，前列腺癌的发病率及死亡率均呈现快速增长的趋势。是前列腺癌的综合治疗的一部分，在疾病的发生发展中起着非常重要的作用，初期往往具有较好的疗效，经过中位时间 个月的内分泌治疗后几乎所有患者都进展为去势抵抗性前列腺癌（，），即使已进入 阶段，轴信号通路仍然是肿瘤生长分化重要的驱动因素。因此，新型、强力的雄激素受体拮抗剂在前列腺癌治疗的各个阶段都具有非常重要的作用。达罗他胺作为最新一代雄激素受体拮抗剂，与受体结合具有很高的亲和力，可竞争性抑制雄激素结合、核转运和 介导的转录，展现出很强的拮抗活性，从而抑制雄激素受体功能以及前列腺癌细胞的生长。一项国际 研究显示了达罗他胺在 患者的显著临床获益，达罗他胺组的无转移生存期为 个月，明显高于安慰剂组 个月，达罗他胺组的死亡风险显著低于安慰剂组。同样，大型期 试验显示了达罗他胺在 患者的生存获益，达罗他胺组的死亡风险显著低于安慰剂组 ，达罗他胺还与次要终点和预先指定的亚组的一致益处有关，且 组的不良事件相似。本研究分析了达罗他胺在前列腺癌的初步应用，达罗他胺无论在 缓解率及影像学反应均表现出较好的疗效，激素敏感性前列腺癌患者的 缓解达到 ，去势抵抗性前列腺癌患者的 缓解率为 ，且 例获得影像学随访的患者中有 例的肿瘤病灶缩小，表明了达罗他胺在前列腺癌治疗的各个阶段都具有较好的疗效，尤其是对于激素敏感性前列腺癌的效果更佳，达罗他胺的不良反应发生率为，均为、级，通过调整药物剂量及对症处理后得到改善，无患者因不良反应而停药，药物的安全性良好。去势抵抗是前列腺癌治疗的一大难题，也是导致患者生存率降低的主要原因，本研究中有 例 患者既往应用新型内分泌药物（包括醋酸阿比肿瘤基础与临床 年 月第 卷第 期特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺）耐药后更换为达罗他胺治疗后效果不佳，包括 例 患者 先降低后升高，骨扫描发现多处新发骨转移病灶，出现 及影像学进展，例 患者出现 持续升高，用药 个月后死于疾病进展，均提示新型内分泌药物之间可能存在交叉耐药现象，换药后效果不好，患者将面临疾病进展及死亡。本研究及结果初步显示了真实世界中 联合达罗他胺治疗前列腺癌患者具有显著的疗效及安全性，但由于本研究是一项回顾性临床研究，数据样本量较少且随访时间短，后期仍需要进一步的数据随访，已期待获得更加完善的数据资料。综上所述，联合达罗他胺治疗前列腺癌患者的疗效确切且不良反应轻，但目前达罗他胺仅获得 的适应证，限制了其临床应用，我们也期待更多的多中心临床研究数据来验证达罗他胺在所有前列腺癌患者中的疗效，让更多的前列腺癌患者临床获益。参考文献：，（）：，（）：，（）：姜婧琦，贺大林，李磊，等 阿帕他胺治疗中国前列腺癌患者真实世界的临床观察 现代泌尿外科杂志，（）：何芳，郝俊旭，陈立江 三种新型雄激素受体抑制剂的研究进展 中国新药与临床杂志，（）：，（）：，（）：，：，（）：叶小波，熊天宇，崔韵，等 醋酸阿比特龙联合强的松治疗去势抵抗型前列腺癌的疗效分析 首都医科大学学报，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（），：，：，（）：范昭泽，苏立林，胡伟，等 达罗他胺合成路线图解 中国药物化学杂志，（）：李永红，陈东，周芳坚 非转移性去势抵抗性前列腺癌抗雄药物治疗新进展 中华泌尿外科杂志，（）：（收稿日期：）