CYP3A5基因多态性对肾...者他克莫司代谢及预后的影响_王钰雄.pdf

111实用器官移植电子杂志 2023 年 3 月第 11 卷第 2 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），March2023，Vol.11，No.2论著移植免疫CYP3A5 基因多态性对肾移植受者他克莫司代谢及预后的影响王钰雄，齐可心，王远涛，周洪澜，李红芹（吉林大学第一医院泌尿外二科，吉林 长春 130061）【摘要】目的 探讨 CYP3A5 基因突变后产生的多态性对肾移植受者术后他克莫司在体内代谢的影响，同时比较携带不同代谢功能基因型患者在肾移植术后随访指标的差异。方法 连续选取 2016 年1 月至 2018 年 12 月 3 年间接受同种异体肾移植术的受者，分类整理其肾移植的围术期以及术后的电子病历系统中的每次随访数据资料，主要包括术前的一般资料、各个随访时间点（术后第 2 周、1 个月、3 个月、6 个月、1 年和 2 年）服用他克莫司的剂量情况、浓度剂量比值、肝肾功能、术后并发症等资料。术前通过 PCR-SSP 法测定患者 CYP3A5 基因型，根据基因型的不同将受者分为 CYP3A5*1 表达组（即 AA、AG，共 28 例）与 CYP3A5*1 非表达组（即 GG，共 124 例）。比较并系统分析两组研究人群在随访期内各项临床指标的区别。结果 在本研究中，根据上述标准，共纳入肾移植受者 152 例，其中亲属捐献来源的活体移植 30 例，DCD 移植 122 例。女性 52 例（34.21%），平均年龄为（43.9010.81）岁，平均体重为（65.5112.02）kg。依照患者的 CYP3A5 表达分型差异进行分组，分析两组研究人群的术前基本资料，结果显示两组的基本临床特征无统计学差异。在不同随访时间点，CYP3A5*1 表达组的患者的他克莫司 C0/D 值均显著低于 CYP3A5*1 非表达组（P 0.01）。并且，单日他克莫司剂量亦显著低于 CYP3A5*1 非表达组（P 0.01）。在肾移植术后随访的第 1 个月、第 2 年，CYP3A5*1 表达组的他克莫司血药谷浓度的水平显著低于 CYP3A5*1 非表达组（P 0.01）；而在术后第 2 周、3 个月、6 个月、1 年这 4 个随访时间点，两组他克莫司血药浓度无统计学差异（P 0.05）。两组受者的肝肾功、血红蛋白、血糖水平及随访期内的并发症无显著统计学差异（P 0.05）。结论 与 CYP3A5*1 非表达组相比，CYP3A5*1 表达组患者对他克莫司的代谢更快，不同肾移植受者 CYP3A5 基因多态性的差异对术后并发症以及不良事件的发生无明显消极作用。【关键词】细胞色素 P450 酶系 3A5；肾移植；他克莫司；基因多态性Effects of CYP3A5 gene polymorphism on tacrolimus metabolism and prognosis of kidney transplant recipientsWang Yuxiong，Qi Kexin，Wang Yuantao，Zhou Honglan，Li Hongqin.The Second Department of Urology，The First Hospital of Jilin University，Changchun ，Jilin，ChinaCorresponding author：LI Hongqin，Email： 【Abstract】Objective To investigate the effect of polymorphisms of CYP3A5 gene mutation on the metabolism of tacrolimus in renal transplantation recipients after surgery，and to compare the differences in follow-up parameters of patients with different metabolic function genotypes after kidney transplantation.Methods The recipients who received allograft kidney transplantation from January 2016 to December 2018 were selected DOI：10.3969/j.issn.2095-5332.2023.02.004 基金项目：吉林省卫健委技术创新项目（2020J057）通讯作者：李红芹，Email：112实用器官移植电子杂志 2023 年 3 月第 11 卷第 2 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），March2023，Vol.11，No.2决这些问题，进而使其免疫抑制剂量和药物的不良反应达到最优化的平衡点，是临床移植研究的热点。细胞色素 P450 酶系 3A5（cytochrome P450 3A5，CYP3A5）基 因 的 翻 译 产 物 是 CYP3A5 代 谢 酶（7q22.1）5，其在消化道小肠细胞和肝脏内参与代谢移植患者体内的大部分 Tac。已有报道表明，CYP3A5 基因的突变体代谢产物对免疫抑制剂代谢的影响尤为显著。但这种突变导致的表型多态性与移植个体间异质性较大的临床预后的关系，仍缺乏高证据等级的定论3，6-7。因此，本课题回顾性连续地收集了在 2016 年 1 月至 2018 年 12 月在吉林大学白求恩第一医院完成肾移植患者的临床资料，通过增加患者的随访时间和预后指标，弥补了国内 肾移植经过超过 60 年的飞速发展，已经成为现今终末期肾病最经济有效的治疗方案1。他克莫司（tacrolimus，Tac）作为一种免疫抑制剂，自20 世纪末被批准用于肝移植术后的免疫抑制以来，已经是移植领域使用最为广泛的基石药物2。他克莫司通过口服的方式进入体内后，抑制了免疫细胞内钙调神经磷酸酶（calcineurin，CN）活性，使多种炎性细胞因子表达下调，进而有效地抑制了宿主抗移植物免疫反应3-4。上述他克莫司的药理作用使其在器官移植中发挥了强有力的免疫抑制作用。然而，他克莫司因其具有较低的吸收效率、狭窄的治疗窗、个体差异较大的血药谷浓度，使之成为术后随访工作中的主要关注和调整对象。如何解consecutively，and the data of each follow-up in the perioperative period of kidney transplantation and the electronic medical record system after the operation were sorted out，mainly including the general information before the operation，the dose of tacrolimus taken at each follow-up time point（the second week，one month，three months，six months，one year and two years after the operation），the concentration-dose ratio，liver and kidney function postoperative complications.CYP3A5 genotype was determined by PCR-SSP method before surgery，and kidney transplant recipients were divided into CYP3A5*1 expression group（AA，AG，28 cases in total）and CYP3A5*1 non-expression group（GG，124 cases in total）according to different genotypes.The differences of clinical indicators between the two groups during the follow-up period were compared and systematically analyzed.Results In this study，a total of 152 recipients of kidney transplantation were included according to the above criteria，including 30 recipients of living donor transplants from relatives and 122 recipients of DCD transplants.There were 52 females（34.21%）with an average age of（43.9010.81）years and an average weight of（65.5112.02）kg.Patients were divided into groups according to the difference of CYP3A5 expression，and the preoperative basic data of CYP3A5*1 expression group（AA，AG）and non-expression group（GG）were analyzed.The results showed that there was no statistical difference in the basic demographic clinical characteristics between the two groups.The C0/D value of tacrolimus in the CYP3A5*1 expression group was significantly lower than that in the CYP3A5*1 non-expression group at week 2，month 1，3，6，year 1 and year 2 after renal transplantation（P 0.01）.The daily tacrolimus dose of the CYP3A5*1 expression group was also significantly lower than that of the CYP3A5*1 non-expression group at each of the above follow-up time points（P 0.01）.At the 1st month and 2nd year of follow-up after kidney transplantation，the serum trough concentration of tacrolimus in CYP3A5*1 expression group was significantly lower than that in CYP3A5*1 non-expression group（P 0.01）.There was no significant difference in blood tacrolimus concentration between the two groups at the follow-up time points of 2 weeks，3 months，6 months and 1 year（P 0.05）.There were