表皮葡萄球菌在特应性皮炎发病机制中的研究进展_肖隽彦.pdf

作者单位 1 华中科技大学同济医学院附属武汉中西医结合医院皮肤科，湖北 武汉 430022;2 武汉市第一医院皮肤科，湖北 武汉 430022 通信作者 覃莉，E-mail: 中图分类号 758 23 文献标识码 A 文章编号 2096 4382(2023)01 0071 052023 年 2 月第 40 卷第 1 期Feb.2023，Vol.40，No.1Dermatology Bulletin071http:/pfxbxzz paperopen com专家笔谈表皮葡萄球菌在特应性皮炎发病机制中的研究进展肖隽彦1，2，覃莉1，2，周小勇1，2 摘要 特应性皮炎(Atopic Dermatitis，AD)是一种以剧烈瘙痒、反复发作的湿疹样皮疹为主要临床特征的慢性炎症性皮肤病。AD 的发病机制与遗传、环境、皮肤屏障功能障碍、皮肤微生物定植、免疫异常反应等因素相关。皮肤菌群紊乱在 AD 的发生发展中起着重要的作用。表皮葡萄球菌是定植在人体皮肤表面最常见的正常菌群，近年来被发现作为无辜或共生的旁观者在 AD 发病中发挥重要作用，但其在 AD 病理生理学中的具体作用机制尚不清楚。本文就表皮葡萄球菌在正常情况下对皮肤免疫的影响和在 AD 发病过程中的作用及分子机制进行综述。关键词 表皮葡萄球菌;特应性皮炎Systemic eview:Staphylococcus Epidermidis in the Patho-genesis of Atopic DermatitisXIAO Junyan1，2，QIN Li1，2，ZHOU Xiaoyong1，2(1 Department of Dermatology，Traditional Chinese and Western Medicine Hospital of Wuhan，Tongji Medical college，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430022，China;2 Department of Dermatology，The First Hospital of Wuhan，Wuhan 430022，China)Corresponding author QIN Li，E-mail: AbstractAtopic dermatitis(AD)is a chronic inflammatory skin disease characterized bysevere itching and recurrent eczema rashes.The pathogenesis of AD is associated withgenetic，environmental，skin barrier dysfunction，skin microbial colonization，andabnormal immune response.Whats more，skin flora disorders are responsible for thehttp:/pfxbxzz paperopen comdevelopment of AD.Staphylococcus epidermidis，the most common normal floracolonizing the human skin surface，has been found to play an important role in thepathogenesis of AD as an innocent or commensal bystander in recent years.However，its specific mechanism of action in the pathophysiology of AD is unclear.In thisreview，we summerized the effects of staphylococcus epidermidis on skin immunity undernormal conditions and the role and molecular mechanisms in the pathogenesis of AD.Key wordsStaphylococcus epidermidis;Atopic dermatitis近年来，皮肤微生物定植在特应性皮炎(AtopicDermatitis，AD)发病机制中的作用日益受到重视。以往较多研究均为探讨金黄色葡萄球菌与 AD 的相关性。AD 发生时，皮肤微生物群多样性显著下降，皮损处金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的丰度明显上升1。既往研究表明金葡菌分泌外毒素在角质形成细胞上穿孔，多种蛋白酶参与皮肤屏障破坏，超抗原刺激 B 细胞增殖和细胞因子分泌。目前，证明金黄色葡萄球菌定植的程度与 AD 的严重程度相关2。凝固酶阴性葡萄球菌(Coagulase NegativeStaphylococci，CoNS)是指不产生血浆凝固酶的一类弱毒力葡萄球菌，其形态、排列和染色性与金黄色葡萄球菌相似。表皮葡萄球菌是皮肤和黏膜上定植的正常菌群，是临床上分离的最主要和数量最多的CoNS。表皮葡萄球菌在 AD 发生发展中的作用机制研究较少，本文将从表皮葡萄球菌正常生理状态下对皮肤免疫的影响、AD 发病过程中促炎症过程及具体分子机制进行阐述。1生理条件下表皮葡萄球菌对皮肤屏障功能的积极影响皮肤的屏障功能可以分为四个部分，分别为微生物、物理、化学、免疫屏障。在皮肤屏障未受损时，表皮葡萄球菌对屏障内稳态和完整性多为积极的影响，体现出抗菌、促进伤口修复、诱导 CD8+T 细胞归巢皮肤等有益的功能。1.1微生物屏障在 AD 患者中，葡萄球菌属是最重要的病原微生物，表皮葡萄球菌作为共生葡萄球菌，和金黄色葡萄球菌具有相似的生态位，争夺资源时会发生竞争性相互作用，产生金葡菌定植抗性3。表皮葡萄球菌的短链脂肪酸发酵产生丁酸，并可以阻碍金黄色葡萄球菌菌株的生长4。表皮葡萄球菌还可通过防止金黄色葡萄球菌募集中性粒细胞从而减少金黄色葡萄球菌定植5。在离体状态下，表皮葡萄球菌上调了角质形成细胞、成纤维细胞及 T 细胞中穿孔素-2 的分泌，从而增强了人体皮肤杀死细胞内金黄色葡萄球菌的能力6。生物膜是指细菌在物体表面形成高度粘附的膜样复合体，可以保护细菌免受抗生素攻击，并可降低宿主免疫反应7。既往研究发现，金黄色葡萄球菌的生物膜阻塞汗管，导致皮肤外分泌功能失调、缺氧和角质形成细胞的凋亡8。而表皮葡萄球菌丝氨酸蛋白酶 Esp(serineprotease Esp，Esp)可以降解金黄色葡萄球菌与细胞粘附和生物膜形成相关的蛋白质9，表皮葡萄球菌菌株产生的另一种小分子可也使大部分金黄色葡萄球菌临床分离株的生物膜形成显著减少5。1.2物理和化学屏障物理屏障方面，表皮葡萄球菌增加了皮肤的脂质含量并抑制了水分蒸发，从而显著改善了皮肤的经表皮失水量10。最近的一项研究指出，表皮葡萄球菌分泌的一种鞘磷脂酶可以显著增加小鼠皮肤产生的神经酰胺。皮肤屏障功能被破坏的小鼠接种表皮葡萄球菌后，神经酰胺分泌增加，受损皮肤的水分流失减少11。同时，表皮葡萄球菌可以激活角质形成细胞中的芳烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AH)，AH 诱导角质形成细胞终末分化，增加角质层厚度，并可以促进表皮屏障的修复12。人体皮肤的化学屏障是由皮肤和微生物群分泌的大量脂质和酸性物质组成的，酸性皮肤表面形成的化学环境对金葡菌的定植不利，而表皮葡萄球菌数量增加可在皮肤表面保持低酸性状态，使金黄色葡萄球菌定植数量减少13。1.3免疫屏障先天免疫方面，表皮葡萄球菌的一种小分子通过 Toll 样受体 2(Toll-like receptors 2，TL-2)信号27皮肤科学通报 2023 年 2 月第 40 卷第 1 期http:/pfxbxzz paperopen com诱导角质形成细胞人-防御素 2(human beta-defen-sin 2)、人-防御素 3(human beta-defensin 2，hBD3)和抗菌肽 LL37 的分泌，并增强内源性抗菌活性14。表皮葡萄球菌的另一种产物，葡萄球菌脂磷壁酸可以选择性作用于 Toll 样受体 3(Toll-like receptors 3，TL-3)，抑制角质形成细胞的炎性细胞因子的释放15。表皮葡萄球菌还可通过 TL-2 和 EGF 信号转导诱导抗菌肽 HBD-3 和核糖核酸酶 7(ibonu-clease 7，Nase7)表达上调，增强角质形成细胞对病原体的先天免疫反应16。IL-1 是一种介导屏障免疫功能的细胞因子，表皮葡萄球菌丝氨酸蛋白酶Esp 能诱导角质形成细胞中 IL-1 的释放，在皮肤免疫屏障中起重要作用17。在适应性免疫方面，表皮葡萄球菌介导特定的树突状细胞亚群(CD103+)呈递并诱导位于表皮的CD8(+)T 细胞归巢到表皮，介导 IL-17 的释放。表皮葡萄球菌还可触发角质形成细胞产生 S100 钙结合蛋白 A8/A9 复合物(S100 calcium-binding proteinA8/A9 complex，S100A8/A9)，S100A8/A9 作为一种警报蛋白，可以刺激白细胞募集和诱导抗炎细胞因子分泌，起到限制病原体入侵，增强皮肤屏障免疫力的作用18。然而，表皮葡萄球菌诱导 CD8+T 细胞归巢到皮肤的能力仅限于一种特定的分支(A20)，且该分支的表皮葡萄球菌在 AD 患者皮肤中缺乏19。表皮葡萄球菌还与皮肤免疫启动有关。表皮葡萄球菌可以刺激新生儿的 Treg 细胞定居于毛囊，建立对皮肤微生物抗原的耐受性，因此，新生儿皮肤表皮葡萄球菌的定植是皮肤屏障正常发育的重要因素20。成人的皮肤粘膜相关不变 T 细胞(mucosal-associated invariant T，MAIT)是一种产生IL-17A 的淋巴细胞，表皮葡萄球菌可以通过刺激MAIT 细胞的发育促进皮肤免疫启动21。2表皮葡萄球菌在表皮屏障功能缺陷时可能转变为致病菌当屏障功能缺陷或处于炎症状态时，表皮葡萄球菌表现为金黄色葡萄球菌的“帮凶”，加剧皮肤屏障的受损和疾病发展。在一项临床研究中发现，一些 AD 患者在病变部位被表皮葡萄球菌高度定植，而表皮葡萄球菌定植的数量也与疾病严重程度相关22。一项对 AD 患儿宏基因组序列分析显示，重度 AD 患者主要由金黄色葡萄球菌菌株定植，而病情较轻的患者在皮损处检测到更多的表皮葡萄球菌定植23。另一项对小鼠金黄色葡萄球菌感染研究中发现，当皮肤屏障完整时，用表皮葡萄球菌预处理的小鼠可以减少金黄色葡萄球菌的增殖。而当通过多次胶带剥离破坏小鼠皮肤屏障时，表皮葡萄球菌抑制金葡菌增殖的作用完全消失，甚至可以观察到金黄色葡萄球菌皮肤定植显著增加24。一项临床研究将 AD 患者分为金黄色葡萄球菌富集的 AD 患者和表皮葡萄球菌、人葡萄球菌富集的 AD 患者两组，发现表皮葡萄球菌、人葡萄球菌富集组患者表现出 TH2 相关细胞因子和生物标志物明显更加富集，且血清中 IgE 水平和葡萄球菌毒力因子显著增高25。因此，AD 患者皮肤定植的表皮葡萄球菌很可能不仅仅是皮肤微生物群中的无害共生菌，而是加速 AD 发展的重要因素。3表皮葡萄球菌重要的毒力因子与AD 的相关性关于表皮葡萄球菌在皮肤上产生毒力因子机制研究主要来源于对表皮葡萄球菌半胱氨酸蛋白酶EcpA(extracellular cysteine protease A，EcpA)和苯酚可溶性调节素(phenol-soluble modulins，PSMs)的研究。EcpA 被认为是表皮葡萄球菌诱导 AD 患者皮肤屏障破坏的关键物质26，其结构和功能与金黄色葡萄球菌半胱氨酸蛋白酶葡萄球菌蛋白酶 A(Sta-phopain A，ScpA)和金黄色葡萄球菌蛋白酶 B(Sta-phopain B，SspB)相似27。近年来研究发现