贝林妥欧单抗治疗成人复发或...胞白血病的安全用药实践经验_王颖莉.pdf

经验交流第一作者简介:王颖莉，在读硕士研究生，主管护师，研究方向:血液病护理和护理管理。通信作者简介:蒋艳，博士，主任护师，研究方向:护理管理和循证护理。贝林妥欧单抗治疗成人复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病的安全用药实践经验王颖莉1杨润瑜1邹夏1蒋艳2(四川大学华西护理学院/四川大学华西医院 1 血液科，2 护理部，四川省成都市 610041)【摘要】目的总结贝林妥欧单抗治疗成人复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病(/BCP-ALL)的安全用药实践经验。方法回顾性分析使用贝林妥欧单抗治疗的 9 例/BCP-ALL 患者的临床资料，记录患者用药情况、输注中断情况、不良反应发生情况及治疗结局。结果9 例患者共接受 446 次贝林妥欧单抗静脉输注，其中由疾病原因导致用药提前结束 4 次，实际按规定剂量完成用药 442 次。发生计划外中断输注6 次(1 36%，6/442)，输注中断原因包括输液泵报警、输液器脱出、药液未能及时配送到病房。9 例患者均发生细胞因子释放综合征，严重不良事件 2 例，其中 1 例为肺部感染，1 例为听力受损，均未发生神经系统毒性和危及生命的不良反应。随访时间 0 20 个月，中位随访 13 个月，1 例患者保持完全缓解，4 例患者行造血干细胞移植术(2 例死亡)，2 例患者行姑息性化疗后死亡，2 例患者回当地医院治疗后失访。结论贝林妥欧单抗药物配置过程复杂，持续输注要求严格，不良反应发生率高，要求护理人员具备较高的静脉导管维护技术和早期发现、识别不良反应的能力。【关键词】贝林妥欧单抗;复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病;安全用药;免疫治疗;经验总结【中图分类号】733 72;47【文献标识码】B【文章编号】0253-4304(2023)03-0346-05DOI:10 11675/j issn 0253-4304 2023 03 18在成人急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblasticleukemia，ALL)中，约 70%的患者属于前体 B 细胞ALL(B-cell precursor ALL，BCP-ALL)1 2，化疗结合靶向治疗 BCP-ALL 的疗效较为可观3，但仍有部分患者会出现疾病复发4。复发或难治性 BCP-ALL(relapsed/refractory BCP-ALL，/BCP-ALL)患者的5 年总体生存率仅 5%10%5，因此，/BCP-ALL的治疗药物研究一直是医学界较为关注的热点。贝林妥欧单抗(商品名:Blincyto)是全球首个获美国食品药品管理局批准的靶向 CD19 和 CD3 的双特异性T 淋巴细胞衔接因子，适用于/BCP-ALL 患者6。该药物可有效提高患者的完全缓解率(completeremission，C)、伴部分血液学恢复的 C、血细胞计数未完全恢复率的 C，延长患者总生存期7。2020年 12 月，贝林妥欧单抗(商品名:倍利妥;通用名:注射用贝林妥欧单抗)获得中国国家食品药品监督管理总局批准，用于治疗成人/BCP-ALL，成为我国首个获批用于/BCP-ALL 的免疫治疗药物。贝林妥欧单抗属于创新型生物制剂，储存环境要求严格、配置和给药过程复杂、半衰期短8，对临床安全用药有较高的要求，但国内尚无关于贝林妥欧单抗临床安全用药实践的报告。因此本文通过回顾性分析 2018 年 1 月至 2019 年 12 月在四川大学华西医院血液科接受贝林妥欧单抗治疗的 9 例患者的临床资料，总结贝林妥欧单抗临床安全用药的护理对策，旨在为贝林妥欧单抗的临床安全用药实践提供依据。1资料与方法1 1临床资料回顾性分析 2018 年 1 月至 2019 年12 月在四川大学华西医院血液科接受贝林妥欧单抗治疗的 9 例/BCP-ALL 成年患者的临床资料。男性 7 例、女性 2 例，患者年龄 19 63 岁，中位年龄 22岁。在接受贝林妥欧单抗治疗前，患者接受挽救性化疗方案线数为 1 4 线方案，中位方案线数 3 线方案，骨髓原始细胞比例为 43%81%，中位比例 71%。中国国家食品药品监督管理总局药物临床试验批件号:四川大学华西医院(2016L08541)。643Guangxi Medical Journal，Feb 2023，Vol 45，No 31 2临床安全用药方案12 1用药前进行护士培训:参与培训的护士须拥有护士执业证书和药物临床试验质量管理规范培训合格证书。培训内容包括贝林妥欧单抗相关常见不良反应的症状和体征、药物配置和输注方法，以及输液泵的操作和常见故障处理方法。共有 5 名培训合格的护士参与本研究。12 2用药前对患者进行宣教:在治疗前由治疗团队向患者及家属介绍贝林妥欧单抗的用药方式(一般为 28 d 持续静脉输注);告知患者及家属可能出现的不良反应，提高对治疗的认知;讲解连续治疗期间患者及家属可能面临的生活不便，如洗漱、解便、活动不便等，及其应对方式。1 2 3给药方案:所有患者均接受贝林妥欧单抗(Amgen公司，商品名:BiTE 抗体 Blinatumomab)治疗 1 5 个周期，每个治疗周期为 6 周，包括 4 周持续输注期和 2 周无治疗间歇期。第 1 个治疗周期为诱导给药周期，第 1 周以初始剂量(9 g/24 h)静脉持续泵入，从第 2 周开始剂量增加到 28 g/24 h，直至第 4 周结束。随后的治疗周期贝林妥欧单抗剂量均为 28 g/24 h。患者可在任何周期贝林妥欧单抗治疗后接受异基因造血干细胞移植。12 4药物配置和保存方法:本研究使用的贝林妥欧单抗均在医院静脉药物集中配置中心的 ISO 5 级层流罩中完成配置，配置过程遵循无菌操作技术标准。配置时，先抽吸 5 5 mL 静脉输注溶液稳定剂(贝林妥欧单抗药物内自带)到 270 mL 无菌生理盐水溶液中，制备成含有稳定成分的溶剂。随后抽吸3 mL 灭菌注射用水注入贝林妥欧单抗冻干药剂瓶，制备成 12 5 g/mL 的贝林妥欧单抗复溶液。单次输注计量为 9 g 和 28 g 贝林妥欧单抗时，配制方法为抽取0 83 mL 和2 6 mL 贝林妥欧单抗复溶液加入含有稳定成分的溶剂。特别强调药品内配套的10 mL静脉输注溶液属于稳定剂，可以预防药物吸附在输液管路和输液袋上9，但不可直接加入贝林妥欧单抗冻干粉末药剂。贝林妥欧单抗冻干粉末药剂应于 2 8 保存，贝林妥欧单抗复溶液可在常温下保存 4 h 或在 2 8 下保存 24 h，加入输液袋的贝林妥欧单抗溶液可在常温下保存 24 h 或在2 8 下保存 10 d。12 5药物输注方法:使用单独静脉通路输注贝林妥欧单抗10，避免不同药物在静脉输液通路中发生反应。本研究使用经外周静脉穿刺中心静脉置管(peripherally inserted central catheters，PICC)导管作为患者的静脉通路。输液准备和用药时，要求使用配置好的贝林妥欧单抗溶液对输液管进行排气，输注结束无须对管道进行冲洗。采用输液泵(B|Braun SharingExpertise公司，型号:Infusomat Space P)联合配套不含邻苯二甲酸二乙酯(diethyl phthalate，DEHP)并配有02 m 串联过滤器的无菌输液器建立体外静脉输液管道。以 10 mL/h 的恒定速度持续输注 24 h，输液240 mL 即完成给药(剩余30 mL 为预留液)。护士在每日更换液体时固定好输液管道，每班轮换护士均应检查输液管道固定情况，监测输注速度、管道通畅性、输液管路脱出等情况并处理异常情况。记录用药开始时间、剂量、输注速度、输注结束时间，连续输注期间记录更换输液袋的时间。1 2 6不良反应监测:目前研究显示，贝林妥欧单抗的主要不良反应包括细胞因子释放综合征(cytokinerelease syndrome，CS)、神经系统毒性、感染、肿瘤溶解综合征、中性粒细胞减少症、肝酶升高、胰腺炎等8，11。在每个治疗周期开始前、剂量增加前(第 1个治疗周期的第 8 日)及中断治疗4 h 后重启输注时，预先使用 20 mg 的地塞米松静脉输注预防 CS。用药期间，护士每 6 h 监测一次患者的生命体征，观察有无发热、寒战等输注相关反应;每日进行命名、书写、专注度、定向定位描述测试，评估患者的意识状态、定向能力、语言能力、震战情况等，监测患者神经系统的症状和体征。2结果21输注中断情况及原因本组9 例患者共接受 446次贝林妥欧单抗静脉输注(24 h 泵入240 mL 后换药计为1 次)，其中由疾病原因导致用药提前结束 4 次，实际按规定剂量完成用药442 次。发生计划外中断输注6 次(136%，6/442)，中断时长为10 129 min，中位中断时长为52 5 min。输注中断原因包括输液泵报警、输液器脱出、药液未能及时配送到病房。在 2 例由于输液泵报警而输注中断的病例中，1 例提示有气泡，重新排气后继续输注，输注中断时间为 10 min;另外 1 例提示“没有设置输液总量”，设置输注总量240 mL 后报警仍未消失，更换输液泵后继续输注，输注中断时间为 22 min。1 例由于患者原因而出现输液器插头从输液袋中脱出，更换输液器后继续输注，输注中断时间为 46 min。3 例由于贝林妥欧单抗药液未能及时配送到病房而导致的输注中断时间分别为 106 min、129 min 和 59 min。743广西医学2023 年 2 月第 45 卷第 3 期2 2不良反应发生情况本组 9 例患者均发生CS，严重不良事件 2 例，其中 1 例为肺部感染，1 例为听力受损。其他不良反应包括免疫球蛋白降低6 例(66 67%)、肢体关节疼痛 4 例(44 44%)、胆管酶升高 4 例(44 44%)、转氨酶升高 4 例(44 44%)。所有患者均未发生神经系统毒性和危及生命的不良反应，如需要正压呼吸或机械通气、癫痫反复发作时间延长、嗜睡症需要紧急治疗等。23患者用药情况及治疗结局9 例患者中，6 例患者接受 1 个周期治疗，1 例患者接受 3 个周期治疗，1例患者接受 4 个周期治疗，1 例患者接受 5 个周期治疗，中位治疗时间为 1 个疗程。随访时间 0 20 个月，中位随访时间为 13 个月。1 例患者保持 C，4 例患者行造血干细胞移植术(2 例死亡)，2 例患者行姑息性化疗后死亡，2 例患者回当地医院治疗后失访。C 须同时满足:(1)外周血无原始细胞，无髓外白血病;(2)骨髓三系造血恢复，原始细胞 5%;(3)外周血中性粒细胞计数 1 0 109/L;(4)外周血血小板计数 100 109/L;(5)4 周内无复发12。3讨论3 1输液通路的选择贝林妥欧单抗属于非发疱性药物，可以通过外周或中心静脉通路输注，但由于 1 个治疗周期需连续输注 28d，而且使用适应证为/BCP-ALL 患者，此类患者外周血管条件普遍较差，为了保证连续有效用药，推荐使用中心静脉通路进行输注13。DEHP 对脂溶性较强的化合物和大分子物质的吸附作用较强，可能会与酯类药品发生酯交换反应14。贝林妥欧单抗可能会与 DEHP 发生反应而形成颗粒，引起药液混浊。已有研究表明，DEHP 发生的潜在毒性与医疗器械安全性密切相关，并且当药液持续输注时，可能会增加 DEHP 从输液通路塑料材质中浸出并进入血液的风险15 16。因此临床上在使用贝林妥欧单抗时，需要配备无菌、无热源、无 DEHP、低蛋白结合的输液管路进行输注。32静脉通路的维护贝林妥欧单抗与常规静脉化疗药物最大的不同之处是患者需要接受 28 d 连续不间断的输液治疗。在输注过程中，每日更换药液及输液装置时，均应避免对输液管道和静脉通路进行冲管，以免引起药物剂量的变化8，13。但依据输液治疗实践标准17，每次输液前须冲洗和抽吸血管通路装置，每次输液后也须冲洗血管通路装置，以此作为评估导管功能和预防并发症的必要步骤。经查阅文献，尚未发现关于贝林妥欧单抗用药期间维护血管通路装置的规范和标准。为了平衡上述两方面的问题，本研究中