TRIP13促进结直肠癌发生发展的研究进展_刘亚贤.pdf

甘肃医药 2023 年 42 卷第 4 期Gansu Medical Journal，2023，Vol.42，No.4据 2020 年全球癌症数据统计显示，结直肠癌（colorectal cancer，CRC）仅次于肺癌的第二大肿瘤相关死亡病因1，其不良预后主要是由于 CRC 具有很强的侵袭性与迁移性，而侵袭与迁移机制异常复杂，涉及肿瘤微环境、上皮间质转化、信号通路转导、癌基因异常以及细胞周期转变等。其中，表观遗传变化的积累、染色体不稳定性以及 DNA 修复系统中的遗传缺陷都可促使结直肠上皮细胞发生转化并促进肿瘤发展。甲状腺激素受体相互作用因子 13（thyroid hormone receptor interactor 13，TRIP13）是一种编码高度保守的 AAA-ATPase 家族成员的癌症易感基因，其过度表达与多种癌症有关，近年来大量的研究报道 TRIP13 参与细胞增殖、侵袭和迁移等，介导 CRC 的发生发展，本文就此进行综述。1TRIP13 的生物学功能人 TRIP13 基因位于 5p15，由 14 个外显子组成，编码含有 432 个氨基酸残基的蛋白质，该蛋白质具有N 端结构域，能重构含有激素结构域的蛋白质。TRIP13作为粗线期检查点 2（Pch2）的小鼠直系同源物，在细胞上皮间充质转化、DNA 双链断裂修复重组（double-strand breaks，DSB）及调节纺锤体检查点强度（spindleassembly checkpoint，SAC）等多个生物学过程中发挥关键作用2。TRIP13 突变会导致胞内染色体不稳定性（chromosome instability，CIN）的发生和过早的染色体分离功能障碍，导致非整倍体的形成，促进肿瘤发生，因而被界定为致癌基因3。TRIP13 已被证实在肺癌、甲状腺癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤中高表达，且高表达的 TRIP13 与患者抗肿瘤药物耐药性密切相关，并通过影响肿瘤细胞的增殖、侵袭与迁移参与肿瘤的发生发展，严重影响患者预后4-6。2TRIP13 在 CRC 发生发展中的作用2.1TRIP13 诱导 CRC 细胞上皮间充质转化上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transformation，EMT）是由多基因、多通路参与介导的上皮细胞间充质表型转变的复杂过程，这一过程通过减少细胞间的紧密连接、增强细胞运动能力被证明是多种恶性肿瘤发生侵袭与迁移的重要生物学行为。Wnt/-catenin 通路的异常激活经常出现在 CRC 中，细胞核内-catenin 聚集常伴随肿瘤侵袭前期 E 钙黏蛋白（E-cadherin）表达的下降7。E-cadherin 对维持细胞间的紧密连接至关重要，是EMT 进程中重要标记物之一。有文献报道，TRIP13 可与 14-3-3 蛋白家族成员 YWHAZ 相互作用抑制E-cadherin 的表达，促进 N 钙黏蛋白（N-cadherin）、-catenin 和锌指转录因子 SNAI1 等的表达，导致体外CRC 细胞的侵袭与迁移8。同时，Aban C E 等9也发现TRIP13 与蛋白 YWHAZ 相互作用通过下调 E-cadherin 激活 NF-B 信号通路上调 SNAI1 表达水平、使-catenin 脱位并增强肿瘤干细胞的迁移能力。其中，SNAI1 作为锌指转录因子 SNAIL 家族成员之一，可与E-cadherin 启动子结合抑制后者表达，是促进 EMT 的重要转录因子。且过表达的 TRIP13 还可与细胞质中低密度脂蛋白受体相关蛋白 6（low density lipoprotein receptor associated protein 6，LRP6）相结合，通过下调糖原合酶激酶 3（glycogen synthase kinase3，GSK-3）来维持 SNAI1 和-catenin 的表达水平，抑制 E-cadherin的表达，诱导细胞间充质样转变促进恶性肿瘤进展4。除 Wnt/-catenin 信号通路作用外，TGF-信号TRIP13 促进结直肠癌发生发展的研究进展刘亚贤1，2谢小青2赵宝银2仵朝晖2于晓辉21.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.中国人民解放军联勤保障部队第九四医院，甘肃 兰州 730050【摘要】结直肠癌（CRC）是全球最常见的癌症类型之一，严重威胁人们的健康并影响生活质量。CRC 发病机制复杂多样，有研究表明，甲状腺激素受体因子 13（TRIP13）可通过诱导肿瘤细胞上皮间充质转化或介导纺锤体装配检查点沉默抑制细胞凋亡增强细胞增殖，以及干预 DNA 双链断裂非同源末端修复效率，诱导染色体不稳定性等机制，促进结直肠癌的发生与发展。故本文就此进行归纳、分析和总结，旨在了解 TRIP13 在结直肠癌发病中的生物学功能，为 CRC 患者靶向治疗提供重要依据。【关键词】结直肠癌；甲状腺激素受体因子 13；上皮间充质转化；纺锤体装配检查点；非同源末端修复中图分类号：R735.3文献标志码：A文章编号：1004-2725（2023）04-0307-04第一作者：刘亚贤，女，硕士在读，消化内科学研究方向通信作者：于晓辉，女，主任医师，从事消化系统疾病的临床和基础研究工作。E-mail：307DOI:10.15975/ki.gsyy.2023.04.026甘肃医药 2023 年 42 卷第 4 期Gansu Medical Journal，2023，Vol.42，No.4转导在 EMT 发生发展中也发挥重要作用。一项回顾性队列分析研究表明，乙醇的过度积累可通过激活 TGF-/RUNX3/Snail 轴上调 SNAIL 表达，促进 SW480、HCT116癌细胞系的上皮间充质转化，进而增强酒精相关的CRC 的侵袭性10。此外，Wang X 等11研究发现过表达的 lncRNA-SNHG6 可通过靶向结合上移码蛋白 1 激活 TGF-/Smad 通路促进肿瘤细胞增殖，并通过 miR-101-3p 上调 ZEB1 诱导 EMT 促进 CRC 的增殖、侵袭和转移。ZEB1/2 作为影响 EMT 的另一重要锌指转录因子，其表达水平受 SNAI1 和 TWIST1 协同控制，且可联合 miR-200 共同抑制上皮细胞标志物 E-cadherin 表达，激活间充质标志物 N-cadherin，波形蛋白等的表达，降低细胞间黏附性，增强细胞迁移能力，导致肿瘤细胞侵袭性增加12。另外，AKT 信号通路的激活同样可维持转录因子 SNAIL、Slug 等的表达，过表达的 TRIP13可与-肌动蛋白 4（ACTN4）相互作用，通过调控 AKT 信号通路诱导 EMT，稳定-catenin 蛋白和控制细胞周期进程从而促进肿瘤发生与发展13。ACTN4 在维持细胞骨架的完整性和调节细胞运动中发挥着重要作用，可激活 Wnt/-catenin、NF-B 等经典信号通路，降低 E-cadherin 介导的细胞间黏附作用，促进 EMT 进而参与癌细胞增殖和迁移14。最近一项研究发现，TRIP13 可上调成纤维细胞生长因子受体 4（fibroblast growth factorreceptor 4，FGFR4）磷酸化水平，参与激活 EGFR/Akt 信号通路15，在敲除 TRIP13 的 CRC 细胞中发现受表皮生长因子受体（epiderma growth factor receptor，EGFR）调节的细胞周期蛋白 D1（cyclinD1）的表达水平较低，EGFR 有助于驱动肿瘤 EMT 发生16。总之，TRIP13 可通过结合相关基因活化 Wnt/-catenin、NF-B、TGF-、EGFR、AKT 等信号通路下调 E-cadherin，上调-catenin、SNAIL、cyclinD1 等蛋白表达参与 EMT 的发生，并通过EMT 进程促进 CRC 的侵袭和迁移。2.2TRIP13 抑制纺锤体装配检查点信号转导促进CRC 细胞增殖纺锤体装配检查点（spindle assemblycheckpoint，SAC）也称细胞周期检查点，按时间顺序可分为 G1/S、S、G2/M、M 检查点，以确保 DNA 复制和染色体分配质量，促进细胞的正常分裂及增殖。当细胞周期调控异常时，SAC 被激活，以及时延迟细胞周期促进纠错并防止非整倍性，TRIP13 作为一种新型纺锤体装配检查点沉默蛋白，在检查点信号传导方面对细胞进程调控发挥至关重要的作用17。目前研究表明，TRIP13 的过表达可引起肺腺癌细胞18、肝癌细胞系 Hub-719及胶质母细胞瘤细胞系U87MG 和 LN229 等20细胞的细胞周期阻滞，抑制细胞凋亡和 G2/M 相移，增强细胞增殖能力并促进肿瘤发生。有文献报道，TRIP13 抑制剂 DCZ0415 通过抑制TRIP13/FGFR4/STAT3 轴，诱导 CRC 细胞 G2/M 期细胞周期停滞和细胞凋亡增加并抑制其增殖，减少CRC 的进展和转移21。在膀胱癌中发现高水平的 TRIP13可与 EGFR 相互作用，并通过靶向有丝分裂阻滞缺陷 2（mitotic arrest deficient-2，MAD2）蛋白抑制纺锤体组装检查点信号传导促进肿瘤的恶性演变22。MAD2 是有丝分裂检查点复合物（MCC）关键组成部分，可以结合并抑制后期促进复合物或环小体（APC/C），防止因染色体过早分离而使有丝分裂在 SAC 检查点激活之前提前退出，从而使细胞停留在前中期。亚细胞定位分析显示，PCH-2/TRIP13 与 MAD2 于着丝点共定位，可作用于保守 HORMA 结构域蛋白，将封闭的 MAD2（C-Mad2）转化为活化的 MAD2（O-Mad2），通过调节未连接的动粒处和附近的 O-Mad2 的可用性来控制检查点强度23。高 TRIP13 可以去除 MAD2 或 APC15 驱动的CDC20 亚基泛素化/降解，降低 MAD2 蛋白表达水平，促进 MCC 分解和检查点沉默24。除上述所述机制外，有文献报道错配修复缺陷导致的传导蛋白/轴蛋白2突变可能会通过激活 Wnt/-catenin 信号通路，与纺锤体检查点调节因子 polo-like 激酶 1（PLK1）形成蛋白复合物调节细胞周期检查点，从而导致 CIN 积累，并最终导致非整倍体和肿瘤形成 25。因此，过表达的 TRIP13可能通过阻滞细胞 G1/S、G2/M 细胞周期转变，介导有丝分裂检查点沉默，抑制癌细胞凋亡，阻止有丝分裂的正常退出增强肿瘤细胞的增殖进而发挥促癌作用。2.3TRIP13 通过干预 DSB 修复途径诱导胞内染色体不稳定性早期 CRC 的治疗选择仍然基于传统的化疗方案，辅以细胞毒性、靶向药物和免疫治疗组合，其中化学疗法和放射疗法主要通过诱导 DNA 损伤或干扰复制来杀死癌细胞，但治疗效果欠佳，尤其是对治疗产生耐药性的患者。DSB 诱导剂经常用于癌症治疗，但 DSB 是最具遗传毒性的 DNA 损伤形式，会导致最大的基因组不稳定性，与许多其他类型癌症类似，基因组不稳定性是 CRC 的潜在驱动因素。DSB 主要通过同源重组（homologous recombination，HR）或非同源末端连接（nonhomologous endjoining，NHEJ）修复。HR 修复以姐妹染色单体作为模板，且仅发生于细胞周期 S 期和 G2 期，是一种相对精确的修复方式。而 NHEJ 修复不需要序列同源，且贯穿于整个细胞周期，因此 NHEJ 修复相较于 HR 修复更灵活，但它为低保真修复，增加了染色体畸变概率，具有较高的致瘤性。由电离辐射和化疗药物诱导的 DSB 中NHEJ 修复对308甘肃医药 2023 年 42 卷第 4 期Gansu Medical Journal，2023，Vol.42，No.4（下转第 314 页）确保基因组稳定性至关重要。有研究表明，下调TRIP13磷酸化水平可通过抑制 NHEJ 活性提高恶性肿瘤对放化疗的敏感性26，而增强NHE