表观遗传修饰在痛风中的作用研究进展_王心怡.pdf

综述综述DOI：10.11724/jdmu.2023.02.12表观遗传修饰在痛风中的作用研究进展表观遗传修饰在痛风中的作用研究进展王心怡1，2，魏华2（1.大连医科大学 研究生院，辽宁 大连 116044；2.江苏省苏北人民医院 风湿免疫科，江苏 扬州 225001）摘要痛风是由尿酸单钠晶体沉积于关节间隙等部位，进而引起急性疼痛的一种炎症性疾病。近来研究发现，痛风的发生不仅与遗传因素相关，还与环境因素的表观遗传修饰，如 DNA 甲基化、组蛋白修饰、泛素化修饰、非编码 RNAs（non-coding RNAs，ncRNAs）的改变相关。本文就表观遗传学在痛风发病机制的研究进展以及饮食摄入对痛风潜在的表观遗传修饰进行综述，以期为痛风的早期预防和治疗提供新的思路。关键词痛风；饮食因素；表观遗传学中图分类号R589.7文献标志码A文章编号：1671-7295(2023)02-0164-05Research progress of epigenetic modifications in goutWANG Xinyi1,2,WEI Hua2(1.Graduate School,Dalian Medical University,Dalian 116044,China;2.Department of Rheumatology andImmunology,Subei Peoples Hospital of Jiangsu Province,Yangzhou 225001,China)Abstract Gout is an inflammatory disease caused by the deposition of monosodium urate crystals in joint spaces and otherparts,which leads to acute pain.Recent studies have found that the occurrence of gout is not only related to genetic factors,butalso to the changes of epigenetic modifications by environmental factors including DNA methylation,histone modification,ubiquitin modification and non-coding RNA (ncRNAs).This article reviews the research progress of epigenetics in thepathogenesis of gout and the potential epigenetic modification of gout caused by dietary intake,in order to provide new ideas forearly prevention and treatment of gout.Keywords gout;dietary factors;epigenomics痛风是嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少引起血尿酸升高的一组异质性代谢性疾病，过高浓度的尿酸析出的晶体可沉积在关节和非关节结构中，导致急性关节炎、肾脏病变、痛风石等。尿酸盐是嘌呤核苷酸降解的终产物，大多数动物能利用尿酸酶将尿酸转化为易排泄的尿囊素，而人类由于编码尿酸酶的基因发生突变，尿酸酶丧失活性，使得人体内尿酸水平高于其他哺乳动物。在过去的几十年里，痛风发病率的不断增长已成为全球关注的人类公共卫生问题1。近年来，随着人类生活方式的转变，大多数人的饮食结构由以粮谷类、蔬菜为主的膳食模式转变为以肉类及动物内脏为主的膳食模式，是痛风发病率升高的重 要 危 险 因 素 之 一2。既 往 全 基 因 组 关 联 分 析（genome-wide association study，GWAS）已确定 55 个与痛风风险相关的基因座，但仅能解释约 7.7%的疾病的发生3。Stover 等4研究表明，在环境因素（如饮食摄入、营养状况）的影响下，表观遗传修饰，如 DNA甲基化、组蛋白修饰、泛素化修饰和非编码 RNAs（non-coding RNAs，ncRNAs）调控，能在不影响 DNA碱基序列的情况下对基因表达进行调控，最终导致疾病的发生发展。因此，本文就表观遗传学在痛风发病机制的研究进展以及饮食摄入对痛风潜在的表观遗传修饰进行综述。1DNA 甲基化DNA 甲基化是指 DNA 甲基转移酶（DNA methyl-transferases，DNMT）将甲基供体从 S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）转移到 CpG 岛中胞嘧啶上第一作者简介：王心怡（1998-），女，硕士研究生。E-mail：通信作者：魏 华，主任医师。E-mail：164王心怡，等：表观遗传修饰在痛风中的作用研究进展第 5 位碳原子的一种化学反应。大约 50%的 CpG 岛位于基因启动子区域，发生在这一区域的甲基化与基因表达呈负相关，可使特定的基因表达沉默。与基因改变不同，这种反应是可逆的，通过甲基化和去甲基化维持基因特异性表达的平衡。Tseng 等5对痛风患者启动子区域甲基化的研究表明，与痛风相关的基因PGGT1（高甲基化）、INSIG1（高甲基化）、ANGPTL2（低甲基化）、JNK1（低甲基化）、UBAP1（高甲基化）、RAPTOR（高甲基化）、CNTN5（高甲基化），通过不同的甲基化水平影响促炎介质 IL-1 的产生，参与痛风的炎症反应。核受体结合蛋白 1（nuclear receptor binding protein 1，NRBP1）已在全基因组关联分析中被确定为痛风风险相关的基因，其启动子区 B1 的低甲基化与痛风患者外周血单个核细胞中 NRBP1 表达增加相关，这种低甲基化可能参与了痛风的发病机制6。尿调节蛋白（uromo-dulin，UMOD）同样也是 GWAS 确定的痛风风险相关的基因，研究发现在痛风患者中该基因的甲基化水平明显升高，被证实可用于预测痛风发生的风险7。在针对中国汉族男性痛风患者的一项研究中发现，编码放大和维持炎症反应的趋化因子 C-C 趋化因子配体 2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）的基因启动子区甲基化水平显著降低，致使基因表达增加，诱导痛风发作，可作为针对中国汉族男性痛风的生物标志物8。此外，一项对痛风患者及健康对照者基因的甲基化水平的差异分析发现，与对照组相比，痛风患者的 BCAR1 基因（参与炎症通路传导）启动子区部分位点的甲基化水平明显降低，可能增加该基因的表达，加强炎症信号因子的传导，引发炎症级联反应9。由此可见，特定基因甲基化水平的改变通过影响基因的表达，促进炎症因子的产生，进一步引发炎症级联反应，最终导致疾病的发生。尽管 DNA 甲基化在其他系统疾病中的具体作用机制已被广泛研究，但目前关于痛风的研究主要集中于 DNA 甲基化与痛风发生的相关性分析方面，未来进一步研究其具体作用机制可能会为痛风的治疗开辟新的路径。2组蛋白修饰组蛋白是所有真核生物细胞核内带有正电荷的碱性蛋白质，能与带负电荷的 DNA 结合形成核小体。其尾部密集分布着赖氨酸和精氨酸残基，能以共价方式通过乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等进行蛋白质翻译后修饰（protein post-translational modifications，PTMs）。组蛋白的甲基化和乙酰化与基因激活相关，可影响基因的转录与表达。一项针对不同组蛋白去乙酰化酶（histone deac-etylase，HDAC）抑制剂的研究发现，丁酸盐、帕比司他、罗米地辛可抑制尿酸单钠盐（monosodium urate，MSU）诱导外周血单个核细胞产生的炎症介质 IL-1，且对IL-6 和 IL-8 也有类似作用10-11。Crisan 等12研究发现，痛风患者的外周血单个核细胞经可溶性尿酸盐及Toll 样受体（toll-like receptor，TLR）的刺激后，炎性细胞因子 IL-1、IL-6 产生增加，应用组蛋白甲基转移酶抑制剂 MTA 可逆转上调的 IL-1 水平，而组蛋白乙酰转移酶抑制剂 EGCG 不能引起 IL-1 表达水平的变化，表明组蛋白甲基化修饰在高尿酸诱导的炎症环境中起着重要作用。综上所述，组蛋白修饰通过影响尿酸盐诱导的炎性介质的生成参与痛风的炎症反应，HDAC 抑制剂、组蛋白甲基转移酶抑制剂等可能成为痛风药物开发的新靶点。3泛素化修饰泛素化修饰是指在多种酶的催化作用下共价结合到靶蛋白上的过程，在传递由 TLR、细胞因子或生长因子启动的细胞信号中发挥着重要作用，泛素化是由 E3 泛素连接酶如肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF2 或 TRAF6）特异性识别靶蛋白，通过接收 IL-1 或 TNF 受体附近的接头蛋白信号，激活下游的核因子 B（nuclear factor kappa-B，NF-B）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径。通过对蛋白质稳定性等方面进行调控，广泛参与免疫反应调控、线粒体自噬、表观遗传调控、细胞凋亡等生理过程。雷公藤红素是一种具有抗炎活性的蛋白酶体抑制剂，可通过抑制 NLRP3 的 K63 去泛素化抑制 MSU诱导的痛风性关节炎（gouty arthritis，GA）的 NLRP3 炎症小体活化13。软枣猕猴桃叶提取物可调节 NLRP3的泛素化和凋亡相关的斑点样蛋白的寡聚化，抑制NLRP3 炎症小体介导的 IL-1 的生成，对于由炎症介导的痛风具有一定的治疗作用14。Kim 等15研究发现，MSU 可诱导巨噬细胞 p62 的泛素化，进而引起TRAF-6 和 caspase-9 的泛素化，抑制线粒体凋亡并促进炎症介质 IL-1 的产生，最终导致痛风急性期的炎症反应。此外，MSU 可通过直接上调泛素蛋白酶体系统并传递 IL-1 样炎症信号，加剧炎症反应，而靶向转化生长因子激酶 1（TGF-activated kinase，TAK1）可抑制上述炎症发生，可能作为痛风治疗的新靶点16。4ncRNAs 调控ncRNAs 是指能从基因组转录但不能编码蛋白质大连医科大学学报 2023 年第 45卷第2期（Journal of Dalian Medical University Vol.45 No.2,2023）165的 RNAs，包括 rRNA、tRNA、siRNA、微小 RNA（microRNAs，miRNAs）、长 链 非 编 码 RNA（long non-codingRNAs，lncRNAs）及环状RNA（circular RNA，circRNA）等。4.1miRNAs 在痛风中的作用miRNA 是一类长约 2123 个核苷酸的小分子单链 RNA，可与 mRNA 的 3-UTR 结合调控 mRNA 表达，揭示了内源 ncRNAs 介导的在转录后水平调控基因表达的机制。与尿酸正常的个体相比，痛风患者血浆中 miR-223 的表达显著上调，miR-223 通过靶向 NLRP3抑制炎症细胞浸润及细胞因子释放，可作为痛风治疗的生物标志物17-20。Ma 等21发现在 GA 患者中，miR-302b 的过表达是其普遍特征，miR-302b 通过靶向 NF-B、caspase-1 信号通路传导，调节炎性因子 IL-1 的产生。过表达 miR-221-5p、miR-339-5p、miR-192-5p可显著抑制 IL-1、TNF-等炎性因子的表达，减轻GA 的炎症反应，可能是治疗 GA 的潜在治疗靶点22-24。miR-146a 对 GA 的发展呈负性调节25，是 MSU晶体诱导炎性细胞因子表达的“转录刹车”，可降低 IL-1、TNF-、MCP-1 和 IL-8 等促炎因子基因的表达，进而减轻炎症反应26。Shan 等