阿伐曲泊帕的合成_龚璋.pdf

武汉工程大学学报第45卷第45卷第2期2023年4月文章编号：1674-2869（2023）02-0162-07武汉工程大学学报Journal of Wuhan Institute of TechnologyVol.45 No.2Apr.2023阿伐曲泊帕（avatrombopag）中文化学名：1-3-氯代-5-4-（4-氯噻吩-2-基）-5-（4-环己基哌嗪-1-基）-1，3-噻唑-2-基 氨基甲酰基 吡啶-2-基 哌啶-4-哌啶羧酸，分子式：C29H34Cl2N6O3S2，分子量：649.65。阿伐曲泊帕是第二代血小板生成素受体（thrombopoietin，TPO）激动剂，于 2018 年 5 月 21日获批上市，用于患有血小板减少症并拟接受医疗 或 牙 科 手 术 的 成 人 慢 性 肝 病（chronic liverdisease，CLD）患者，商品名为Doptelet1-2。目前关于阿伐曲泊帕合成方法的报道比较少3，常规合成策略是直链型反应路线，以 1-（4-氯-2-噻吩基）乙酮为原料经溴化反应得到 2-溴-1-（4-氯-2-噻吩基）乙酮，再与硫脲发生环化反应得到 4-（4-氯-2-噻吩基）-2-噻唑胺，经 N-溴代丁二酰收稿日期：2022-05-01基金项目：武汉工程大学研究生教育创新基金（CX2021335）作者简介：龚璋，硕士研究生。E-mail：*通讯作者：陈云峰，博士，教授。E-mail：引文格式：龚璋，易涛，尚胜捷，等.阿伐曲泊帕的合成 J.武汉工程大学学报，2023，45（2）：162-168.阿伐曲泊帕的合成龚璋，易涛，尚胜捷，张丹阳，王璨，陈云峰*武汉工程大学化学与环境工程学院，湖北 武汉 430205摘要：为了评估和开发阿伐曲泊帕的合成工艺，设计了汇聚型合成策略对其进行合成研究。分别以 6-羟基烟酸为原料合成 5，6-二氯烟酸；以异烟酸为原料合成 4-哌啶甲酸乙酯；以无水哌嗪为原料合成 1-环己基哌嗪，而后利用这些模块构建了关键中间体 5-氯-6-4-（乙氧基羰基）哌啶-1-基 吡啶-3-羧酸和 4-（4-氯噻吩-2-基）-5-（4-环己基哌嗪-1-基）噻唑-2-胺，最后再进行缩合得到阿伐曲泊帕。整个工艺路线条件温和，可操作强，整体收率达到 48.8%，此外，所得到的化合物及中间体都进行质谱、核磁等表征，其波谱数据与化合物结构吻合。关键词：汇聚型合成；缩合；阿伐曲泊帕中图分类号：O621.3文献标识码：ADOI：10.19843/ki.CN42-1779/TQ.202205002Synthesis of AvatrombopagGONG Zhang，YI Tao，SHANG Shengjie，ZHANG Danyang，WANG Can，CHEN Yunfeng*School of Chemistry and Environmental Engineering，Wuhan Institute of Technology，Wuhan 430205，ChinaAbstract：A convergent synthetic strategy was developed for the synthesis of avatrombopag.Firstly，5，6-dichloronicotinic acid，ethyl 4-piperidinecarboxylate and 1-cyclohexylpiperazine were synthesized using 6-hydroxynicotinic acid，isonicotinic acid and piperazine as reactants，respectively，which then acted as thebuilding blocks for construction of the key intermediates 5-chloro-6-4-（ethoxycarbonyl）piperidine-1-ylpyridine-3-carboxylic acid and 4-（4-chlorothiophen-2-yl）-5-（4-cyclohexylpiperazin-1-yl）thiazol-2-amine.Finally，avatrombopag was obtained by the condersation of the two intermediates.The reaction conditions aremild and practical，and the overall yield is up to 48.8%.Furthermore，the obtained compounds andintermediates were characterized by mass spectrometry and1H nuclear magnetic resonance spectroscopy，andall spectral data are consistent with the structures of the compounds.Keywords：convergent synthesis；condensation；avatrombopag第2期亚胺（N-bromosuccinimide，NBS）处理后，在三乙胺的存在下与 1-环己基哌嗪反应，得到 4-（4-氯噻吩-2-基）-5-（4-环己基哌嗪-1-基）噻唑-2-胺，再与5，6-二氯烟酸、4-哌啶甲酸乙酯依次经过酰胺化反应、芳香亲核取代反应、水解反应得到目标产物，总收率 9.1%。该方法存在起始物料损耗较大、总收率低、后处理复杂等问题4。最近也有利用汇聚型的策略来合成阿伐曲泊帕，该策略具有工艺步骤独立性强、生产容错率高、对于生产设备要求低等优点，同时在降低物料的整体消耗以及总成本方面也有一定的优势。目前汇聚型的策略主要有以下3种：（1）以 5，6-二氯烟酸、4-哌啶甲酸乙酯、1-环己基哌嗪和4-（4-氯-2-噻吩基）-2-噻唑胺为起始原料，分别发生缩合反应得到 5-氯-6-4-（乙氧基羰基）哌啶-1-基 吡啶-3-羧酸和 4-（4-氯噻吩-2-基）-5-（4-环己基哌嗪-1-基）噻唑-2-胺这两个关键的中间体，再发生酰胺化反应以及水解反应得到最终化合物，总收率为 61.8%5。此法收率较高、后处理操作简便，但存在原料不易得、生产成本较高等缺点。（2）以 6-氨基-5-氯-3-吡啶甲酸为起始原料，与 4-（4-氯噻吩-2-基）-5-（4-环己基哌嗪-1-基）噻唑-2-胺在苯并三唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鎓六氟磷酸盐 tri（dimethylamino）benzotriazol-1-yl oxyphosphonium hexafluorophosphate，BOP的作用下发生酰胺化反应，后与 4-溴-2-（2-溴乙基）丁酸在十二烷基硫酸钠和碳酸氢钠作用下发生环合反应得到目标产物6，总收率为71.7%。该方法整体收率高，原子经济性高，但采用 BOP 作缩合剂，成本较高，而且需要使用氮气保护装置，操作及后处理复杂。（3）该法与第二种方法的区别是先用 6-氨基-5-氯-3-吡啶甲酸与 4-溴-2-（2-溴乙基）丁酸为起始原料在十二烷基硫酸钠和碳酸氢钠的作用下构建取代的哌啶结构，再与 4-（4-氯噻吩-2-基）-5-（4-环己基哌嗪-1-基）噻唑-2-胺发生酰胺化反应、最后经水解反应得到阿伐曲泊帕，总收率为 67.9%7。该法收率较高，对设备没有特殊要求，但整体步骤偏多，同样使用BOP缩合剂，成本较高，操作复杂。本文采用汇聚型的策略合成阿伐曲泊帕，以6-羟 基 烟 酸 为 原 料 经 过 氯 化 合 成 5，6-二 氯 烟酸8-10；以异烟酸为原料经过酯化、还原合成 4-哌啶甲酸乙酯11-12；以无水哌嗪为原料经过叔丁氧羰基（t-butyloxy carbonyl，Boc）选择性保护以及还原胺化合成 1-环己基哌嗪13-14，而后利用这些模块再分别合成两个关键中间体片段，最后分子间酰胺化反应合成目标化合物。整个工艺路线避免了柱层析操作，放大可操作性强，工艺过程采用了便宜易得以及可回收的物料，合成收率有所提高，工艺成本得到了一定程度的降低，具有很强的参考和应用价值。阿伐曲泊帕及其中间体的合成路线如图 1-图4所示。图 15，6-二氯烟酸的合成Fig.1Synthesis of 5，6-dichloronicotinic acid图 24-哌啶甲酸乙酯的合成Fig.2Synthesis of ethyl 4-piperidinecarboxylate图31-环己基哌嗪的合成Fig.3Synthesis of 1-cyclohexylpiperazine龚璋，等：阿伐曲泊帕的合成1实验部分1.1仪器与试剂主要仪器：Varian 600 MHz 和 400 MHz 核磁共 振 仪；RY-1G 型 熔 点 仪（温 度 计 未 校 正）；FINNIGAN TRACE MS 和 Bruker Apex IV FTMS质谱仪。所用试剂均为化学纯或分析纯。163武汉工程大学学报第45卷1.2中间体及阿伐曲泊帕的合成1.2.15-氯-6-羟基烟酸的合成将 50 g 6-羟基烟酸加入到 500 mL 醋酸中搅拌溶解，再分批加入72 g N-氯 代 丁 二 酰 亚 胺（N-chlorosuccinimide，NCS），最后将反应置于 120 油浴锅中，5 h后反应完成，将反应液倒入2 L冰水中，析出大量固体，抽滤，滤饼用 50 mL 蒸馏水洗涤 3 次，而后置于80 真空干燥箱中烘干，得到 53.9 g深褐色固体，收率：78.6%，熔点：303305；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）8.027.95（m，2H）；13C NMR（100 MHz，DMSO-d6）165.7，158.9，138.6，124.0，112.0。1.2.25，6-二氯烟酸的合成将 20 g上述反应得到的 5-氯-6-羟基烟酸、13.3 g 四甲基氯化铵和20 mL 三氯氧磷（phosphorus oxychloride，POCl3）依次加入到 250 mL 圆底烧瓶中，置于 140 油浴锅中反应2 h，反应完成后将反应液倒入300 mL冰水中搅拌，析出大量米白色固体，抽滤，滤饼用20 mL蒸馏水洗涤3次，滤饼真空干燥，得17.4 g白色固体，收率：78.4%，熔点：158161 （文献值：168）15；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）8.80（d，J=2.0 Hz，1H），8.42（d，J=2.0 Hz，1H）；13C NMR（100 MHz，DMSO-d6）164.4，151.4，148.4，139.7，129.6，127.6。1.2.3异烟酸乙酯的合成向 1 L 的三颈烧瓶中加入500 mL无水乙醇，搅拌，用冰盐浴冷却至-10，缓 慢 滴 加 120.8 g 二 氯 亚 砜（thionyl chloride，SOCl2），滴加完毕后冷却至-5，加入 50 g 异烟酸，加入完毕后，控制 0 搅拌 1 h后，缓慢升温至回流，待反应结束后（约 6 h），改用普通蒸馏装置，蒸馏出多余的乙醇和SOCl2，待最终的剩余物冷却后，将500 mL蒸馏水倒入剩余物中，用50 mL饱和碳酸钾水溶液调节 pH 至碱性，然后用 200 mL 乙酸乙酯萃取 3次，有机相用无水硫酸钠干燥，真空脱除乙酸乙酯，得到 53.4 g黄色油状液体，无需纯化 直 接 可 用 于 下 一 步，收 率：87.7%。1H NMR（400 MHz，CDCl3）8.67（d，J=6.0 Hz，2H），7.75（d，J=6.0 Hz，2H），4.32（q，J=7.1 Hz，2H），1.31（t，J=7.2 Hz，3H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）165.0，150.5，137.6，122.7，61.7，14.1。1.2