S100A16在脂代谢中的作用研究进展_叶瑞芳.pdf

Hainan Med J,Apr.2023,Vol.34,No.8海南医学2023年4月第34卷第8期S100A16在脂代谢中的作用研究进展叶瑞芳1，黄彩玲2综述孙艳芹2审校1.广东医科大学第一临床医学院，广东湛江524000；2.广东医科大学基础医学院病理学系，广东湛江524000【摘要】迄今为止，研究人员已发现21种S100蛋白家族成员，尽管它们在结构上高度相似，但其功能却各不相同，如能够对细胞内Ca2+水平和细胞外环境的变化产生独特的适应性反应。作为 S100 蛋白家族的一员，S100A16位于人染色体1q21中的S100A基因簇，是从星形细胞瘤中分离出来的一种新型E-F hand蛋白，也是一种新型的促脂肪生成因子。目前对S100A16在脂代谢中的直接相关性研究并不多。本文对相关文献进行回顾，综述了S100A16在脂肪生成和脂质代谢过程中的重要作用，为该领域的后续研究提供参考。【关键词】S100蛋白家族；S100A16；E-F hand蛋白；脂肪代谢；调控机制【中图分类号】R589.2【文献标识码】A【文章编号】10036350（2023）08118703Research progress on the role of S100A16 in lipid metabolism.YE Rui-fang1,HUANG Cai-ling2,SUN Yan-qin2.1.TheFirst Clinical Medical College of Guangdong Medical University,Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA;2.Department ofPathology,Basic Medical College of Guangdong Medical University,Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA【Abstract】To date,researchers have found 21 members of the S100 protein family.Despite their high structuralsimilarity,they function differently,such as being able to produce unique adaptive responses to changes in intracellularCa2+levels and the extracellular environment.As a member of the S100 protein family,S100A16,which is located in theS100Agene cluster in human chromosome 1q21,is a novel E-F hand protein isolated from astrocytomas and a novel pro-adipogenic factor.At present,there are few studies on the direct correlation of S100A16 in lipid metabolism.This articlereviews the relevant literature and summarizes the important role of S100A16 in the process of lipogenesis and lipid me-tabolism,so as to provide reference for subsequent research in this field.【Key words】S100 protein family;S100A16;E-F hand protein;Lipid metabolism;Regulatory mechanism 综述 doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2023.08.026基金项目：广东省基础与应用基础研究基金项目(编号：2021B1515140067、2022A1515012190)；广东省医学科研基金项目(编号：A2022019)；大学生创新创业训练计划项目(编号：202210571036、S202210571082)；广东省湛江市科技发展专项资金竞争性分配项目(编号：2022A01018)。第一作者：叶瑞芳(1991)，女，博士，研究方向：肿瘤脂代谢。通讯作者：孙艳芹(1981)，女，副教授，研究方向：病理学，肺癌，E-mail：。S100A16是一种是从星形细胞瘤中分离出来的一种新型的 E-F hand 蛋白，位于人染色体 1q21 中的S100A基因簇。此外，S100A16也是一种新型的促脂肪生成因子，可以促进脂肪分化和生成，并诱发胰岛素抵抗S100A16，在脂肪生成和脂肪代谢中具有重要的调节功能。目前对于S100A16的科学研究绝大多数聚焦在肿瘤发生发展方面，本文从其结构与生理功能到脂质代谢，为深入了解S100A16提供参考。1S100蛋白家族简介1.1S100蛋白家族的结构与功能S100蛋白家族由同源非共价或异二聚体的小酸性钙结合蛋白(1012 kDa)组成，其构成钙结合E-F hand蛋白家族中最大的亚家族1。S100蛋白的一个共同特征是包含两个不同的E-F hand结构，一个在N-末端结构域(螺旋、环、螺旋)，一个在C-末端结构域(螺旋、环、螺旋)，由反向平行均聚物和异二聚体组成，每个单体由可变长度的中心铰链区(EF-1和EF-2)连接，第一个N端E-F hand结构是非经典的，通常由14个氨基酸组成；第二个C端E-F hand结构是经典的，且N末端E-F hand结构中的环长于C末端E-F hand结构中的，导致与钙结合的亲和力不同；经典的C-末端结构域以类似于钙调蛋白和肌钙蛋白-C的方式结合离子，从而获得高钙亲和力，N-末端结构域则主要通过主链羰基结合离子，其与钙的结合强度降低了近100倍2-4。对于大多数S100蛋白质，与钙离子的结合会导致其发生显著的构象变化，暴露出蛋白质-蛋白质相互作用的结合域。S100家族蛋白由21种不同的亚型组成，除第21号染色体上的S100B(21q22)，X染色体上的S100G(Xp22)，第4号染色体上的S100p(4p16)和第5号染色体上的S100Z(5q14)，大部分的S100家族蛋白分布在人类1号染色体(基因座 1q21)上的表皮分化复合体(EDC)编码区，该区域在人类癌症中经常出现重排现象5。S100基因在脊椎动物的进化中起着至关重要的作用，表达高度保守，但是在无脊椎动物中却没有发现，其结构通常包括三个外显子和两个内含子，其中第一个外显子是非编码的，其余两个编码一个 E-F1187海南医学2023年4月第34卷第8期Hainan Med J,Apr.2023,Vol.34,No.8hand结构6。1.2S100蛋白家族在肿瘤中的作用S100蛋白存在于所有人类组织中，每一个S100家族成员的表达都具有高度组织和细胞类型特异性，尽管家族成员结构相似且基因聚集，但每个S100蛋白仍有其特定的表达模式，单个蛋白的表达在有相关来源的细胞系之间也可能完全不同7。通过与靶蛋白的相互作用，S100家族蛋白参与一些关键的细胞内和细胞外生理过程，包括细胞增殖、凋亡、细胞迁移、细胞骨架相互作用、转录因子的调节、自身免疫、趋化性、炎症和多能性8。S100基因表达模式的改变与许多人类疾病有关，尤其在肿瘤生长和转移过程中，表观遗传调控可能起到了关键性的调控作用9。S100基因簇中存在大量CpG岛位点，肿瘤中S100蛋白表达的受表观遗传机制调控，含有CpG岛的成员(S100A6、S100A10等)以及相对缺乏CpG的成员(S100A4)都均可通过DNA甲基化沉默靶基因表达，研究发现，S100蛋白表达下调往往伴随着相应基因的DNA甲基化，并且甲基化水平的变化与其调控区域的CpG岛密度无关10。2S100A16的结构和生理学功能S100A16位于人染色体1q21中的S100A基因簇，是从星形细胞瘤中分离出来的一种新型的E-F hand蛋白，它编码了S100基因簇中最大的转录本。S100A16的基因序列由4个外显子组成，分别被3个内含子隔开，其中外显子1和外显子2外作为转录起始位点被交替转录，但第1个外显子并不编码蛋白11。不同于其他S100家族成员，S100A16的结构和功能具有以下特征12-15：(1)S100A16的N末端结构域结合位点在位置14处缺少谷氨酸，其羧酸基是钙离子配位所必需的，且由于残基Leu-28的插入，N末端E F-hand结构包含15个氨基酸，并且位置9处的配体被位置10处的配体取代，N末端E-F hand结构结合钙能力不活跃；(2)载脂蛋白和钙结合形式之间发生的构象重排小于其他S100蛋白的构象重排，螺旋I和IV分别以与螺旋I0和IV0相反的方向排列；(3)载脂蛋白S100A16相对于其他载脂蛋白 S100 蛋白有规律地定位，而在载钙形式中，S100A16仍位于与载脂蛋白状态下的封闭结构相对应的亚组中，C末端E-F hand结构在钙结合时不会移动到开放构象，S100A16是第一个与载脂蛋白形式 一样封闭的载钙形式；(4)在S100A16中，螺旋IV在载脂蛋白和钙结合状态下具有相同的长度。由于S100蛋白中最高的序列变异性发生在两个E-F hand结构之间的铰链区域和C末端，这些位点可能与靶蛋白相互作用有关；(5)S100A16在人体组织中的表达水平存在器官特异性，如食管中的S100A16 mRNA水平最高，其次是脂肪和结肠中，而肺、脑、胰腺和骨骼肌中的S100A16 mRNA水平较低。3S100A16在脂代谢中的调控作用3.1调节脂肪细胞分化随着对 S100A16研究的深入，S100A16被认为是一种新型脂肪生成促进因子，是其中一个表达时间变化贯穿整个脂肪分化过程的基因。在前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞的过程中，通过CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)和启动早期脂肪分化，然后诱导过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)和C/EBP，它们负责成熟的胰岛素反应性脂肪细胞的最终发育，而氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)和C/EBp 的表达受S100A16的调控15。S100A16 在脂肪细胞的分化过程中具体表现为16：(1)促进前脂肪细胞的增殖；(2)在诱导分化过程中促进脂肪生成。S100A16在脂肪生成过程中表达增加，且对胰岛素信号传导和胰岛素敏感性素作用产生负面效应，显着影响完全分化的脂肪细胞中的胰岛素敏感性17。在高脂肪饮食后，S100A16可介导脂肪生成和降低胰岛素敏感性，并且增加了白色脂肪中的脂质含量诱导脂肪在脂肪和肝组织中的蓄积，导致肝细胞中的脂肪浸润18。此外，AMPK通路在脂质代谢中其重要作用，抑制AMPK途径可导致肝脏中的脂肪积聚。S100A16通过CAMKK2竞争性与CaM结合，从而抑制或激活 CAMKK2 磷酸化，最终改变 CaM/CAMKK2/AMPK通路途径的活性，导致细胞的生理活动受到影响，起到调节小鼠肝脏脂质代谢的功能19。3.2影响与脂代谢密切相关的疾病预后在研究高钙饮食与肥胖的关系中发现，在 S100A16 的1500 bp 启动子区域内发现了四个雌激素反应元件(ERE)。雌激素抑制脂肪生成和S100A16表达，雌激素通过抑制S100A16基因转录来降低S100A16的表达从而调节脂质代谢20。甾醇调节元件结合蛋白1(SREBP1)是脂质代谢的主要调节因子，可作为转录因子调控脂肪酸合成酶(FASN)的表达。脂质蓄积是糖尿病肾病的重要致病因素，可导致肾脏脂毒性，加速糖尿病肾病肾小球硬化的进展，最终导致肾功能衰竭。S100A16可通过调节SCAP/SREBp1从而维持脂质代谢稳态、抑制高糖引起的脂质积累、胆固醇合成和消除炎症21。此外，有研究发